Исследование применения сароглитазара магния у пациентов с ПБХ с неполным ответом или непереносимостью терапии УДХК (EPICS-IV)

Критерии включения:

1. Взрослые в возрасте от 18 до 80 лет (включительно на этапе скрининга)
2. Подтверждённый диагноз первичного билиарного холангита в анамнезе
3. Лечение урсодезоксихолевой кислотой в течение как минимум 12 месяцев и стабильная доза в течение как минимум 6 месяцев до первого визита скрининга ИЛИ непереносимость урсодезоксихолевой кислоты (последний приём урсодезоксихолевой кислоты как минимум за 3 месяца до первого визита скрининга).
4. Средний уровень щелочной фосфатазы на обоих визитах скрининга 1 и 2: > 1× верхней границы нормы и < 1.67× верхней границы нормы, и < 30% вариации между обоими уровнями
5. Общий билирубин ≤ 2 × верхней границы нормы на скрининге (Визит 1), если нет предварительного диагноза синдрома Жильбера. Для участников с синдромом Жильбера прямой билирубин должен быть ≤ 2 × верхней границы нормы на скрининге (Визит 1).
6. Должно быть предоставлено письменное информированное согласие (подписанное и датированное).

Критерии исключения:

1. Употребление 14 или более стандартных алкогольных напитков в неделю для мужчин и 7 или более стандартных алкогольных напитков в неделю для женщин в течение как минимум 3 последовательных месяцев (т.е. 12 последовательных недель) в течение 5 лет до скрининга (Примечание: 1 единица = 12 унций пива, 4 унции вина или 1 унция крепких спиртных напитков).
2. Наличие в анамнезе или наличие других сопутствующих заболеваний печени на момент скрининга
3. Цирроз с осложнениями, включая наличие в анамнезе или наличие следующих состояний: спонтанный бактериальный перитонит, гепатоцеллюлярная карцинома, асцит, требующий лечения, энцефалопатия, известные крупные варикозно расширенные вены пищевода или история кровотечения из варикозно расширенных вен в течение одного года до скрининга или история гепаторенального синдрома.
4. Медицинские состояния, которые могут вызывать внепеченочное повышение щелочной фосфатазы (например, болезнь Педжета) или которые могут сократить ожидаемую продолжительность жизни до < 2 лет, включая известные злокачественные новообразования.
5. Использование обетихолевой кислоты, тиазолидиндионов, фибратов (т.е. фенофибрата, безафибрата, пемафибрата), других агонистов пероксисомного пролифератор-активируемого рецептора (т.е., селадельпара, элафибранора, ланифибранора), азатиоприна, циклоспорина, метотрексата, микофенолата, пентоксифиллина, системных кортикостероидов (эквивалентно дозе преднизона более 10 мг в день); потенциально гепатотоксичных препаратов (включая α-метил-допу, вальпроевую кислоту, изониазид или нитрофурантоин) (в течение 12 недель до скрининга).
6. История операций на кишечнике (желудочно-кишечная [бариатрическая] хирургия в течение предшествующего 1 года или прохождение оценки для желудочно-кишечной хирургии (бариатрическая хирургия по поводу ожирения, обширная резекция тонкой кишки) или ортотопическая трансплантация печени или включение в список на ортотопическую трансплантацию печени.
7. Сахарный диабет 1 типа.
8. Нестабильное сердечно-сосудистое заболевание
9. Наличие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния, артериовенозной мальформации, нарушения свёртываемости крови, коагулопатии или скрининговых анализов крови, которые, по мнению Исследователя, указывают на клинически значимое изменение свёртываемости (например, протромбиновое время, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время) на этапе скрининга.
10. Неконтролируемое заболевание щитовидной железы
11. Наличие в анамнезе миопатий или наличие активного заболевания мышц, подтверждённое уровнем креатинфосфокиназы ≥ 5 × верхней границы нормы на скрининге.
12. Для субъектов с повышенным исходным уровнем аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы; увеличение аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем на 50% на Визите 2 по сравнению с Визитом 1.

13. Любое из следующих лабораторных значений на скрининге:

    1. Тромбоциты < 100 × 10^9/л
    2. Альбумин < 3.5 г/дл
    3. Расчётная скорость клубочковой фильтрации < 45 мл/мин/1.73 м²
    4. Аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза > 250 Ед/л
    5. Международное нормализованное отношение больше или равно 1.7. Однако участники с международным нормализованным отношением 1.7 или выше могут быть включены, если повышенное международное нормализованное отношение не связано с заболеванием печени.
14. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании и получение любого другого исследуемого препарата (в течение 12 недель до рандомизации и до конца исследования).
15. Наличие в анамнезе злокачественного новообразования в течение последних 5 лет и/или активное новообразование, за исключением излеченного поверхностного немеланомного рака кожи.
16. Противопоказания к сароглитазару магния или наличие любых состояний, влияющих на возможность оценки эффектов сароглитазара магния.
17. Известная аллергия, чувствительность или непереносимость исследуемого препарата, препарата сравнения или компонентов состава.

18. Исключения, связанные с беременностью, включая следующие:

    1. Беременные/кормящие женщины (включая положительный тест на беременность на скрининге).
    2. Беременность должна быть исключена как для мужчин, так и для женщин-участников либо путём истинного воздержания, либо с использованием приемлемых эффективных контрацептивных мер на протяжении всего исследования и в течение как минимум 1 месяца после окончания лечения в исследовании.
19. Наличие в анамнезе или другие свидетельства тяжёлого заболевания или любых других состояний, которые, по мнению Исследователя, делают участника непригодным для исследования (например, плохо контролируемое психическое заболевание, вирус иммунодефицита человека, ишемическая болезнь сердца или активные желудочно-кишечные состояния, которые могут повлиять на всасывание препарата).
20. Цирроз класса B или C по шкале Чайлд-Пью-Тюркотт с оценкой 7 или выше на скрининге.
21. Участники с оценкой по шкале MELD (Model for End-Stage Liver Disease) 3.0 12 или выше. Для участников, принимающих антикоагулянты, определение исходного международного нормализованного отношения для расчёта оценки по шкале MELD должно учитывать приём антикоагулянтов.
22. Начало или изменение дозы противозудных препаратов (например, холестирамина, налтрексона, рифампина, сертралина или любого исследуемого терапевтического средства) в течение 1 месяца до скрининга и до рандомизации.