Studie zu Saroglitazar-Magnesium für PBC-Patienten mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber UDCA-Therapie (EPICS-IV)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene zwischen 18 und 80 Jahren (einschließlich bei Screening)
2. Vorgeschichte einer bestätigten Diagnose einer primären biliären Cholangitis
3. Behandlung mit Ursodesoxycholsäure für mindestens 12 Monate und eine stabile Dosis für mindestens 6 Monate vor dem ersten Screening-Besuch ODER Unverträglichkeit gegenüber Ursodesoxycholsäure (letzte Dosis von Ursodesoxycholsäure mindestens 3 Monate vor dem ersten Screening-Besuch).
4. Durchschnittliche alkalische Phosphatase bei beiden Screening-Besuchen 1 und 2: > 1× oberer Grenzwert des Normalbereichs und < 1,67× oberer Grenzwert des Normalbereichs, und < 30 % Varianz zwischen beiden Werten
5. Gesamtbilirubin ≤ 2 × oberer Grenzwert des Normalbereichs beim Screening (Besuch 1), es sei denn, es liegt eine vorherige Diagnose des Gilbert-Syndroms vor. Für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom muss das direkte Bilirubin ≤ 2 × oberer Grenzwert des Normalbereichs beim Screening (Besuch 1) sein.
6. Muss eine schriftliche Einwilligungserklärung (unterschrieben und datiert) gegeben haben.

Ausschlusskriterien:

1. Konsum von 14 oder mehr Standardalkoholeinheiten pro Woche bei Männern und 7 oder mehr Standardalkoholeinheiten pro Woche bei Frauen für mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate (d. h. 12 aufeinanderfolgende Wochen) innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (Hinweis: 1 Einheit = 12 Unzen Bier, 4 Unzen Wein oder 1 Unze Spirituosen).
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein anderer begleitender Lebererkrankungen beim Screening
3. Zirrhose mit Komplikationen, einschließlich Vorgeschichte oder Vorhandensein von: spontaner bakterieller Peritonitis, hepatozellulärem Karzinom, Aszites, der behandelt werden muss, Enzephalopathie, bekannten großen Ösophagusvarizen oder Vorgeschichte von Varizenblutungen innerhalb eines Jahres vor dem Screening oder Vorgeschichte von hepatorenalem Syndrom.
4. Medizinische Zustände, die nicht-hepatische Erhöhungen der alkalischen Phosphatase verursachen können (z. B. Morbus Paget) oder die die Lebenserwartung auf < 2 Jahre verringern können, einschließlich bekannter Krebserkrankungen.
5. Einnahme von Obeticholsäure, Thiazolidindionen, Fibraten (d. h. Fenofibrat, Bezafibrat, Pemafibrat), anderen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Agonisten (d. h. Seladelpar, Elafibranor, Lanifibranor), Azathioprin, Cyclosporin, Methotrexat, Mycophenolat, Pentoxifyllin, systemischen Kortikosteroiden (äquivalent zu einer Prednison-Dosis von mehr als 10 mg pro Tag); potenziell hepatotoxische Medikamente (einschließlich α-Methyl-Dopa, Natriumvalproat, Isoniazid oder Nitrofurantoin) (innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening).
6. Vorgeschichte von Darmoperationen (gastrointestinale [bariatrische] Chirurgie in den vorangegangenen 1 Jahr oder sich in der Evaluierung für gastrointestinale Chirurgie (bariatrische Chirurgie bei Adipositas, ausgedehnte Dünndarmresektion) oder orthotope Lebertransplantation oder auf der Warteliste für orthotope Lebertransplantation.
7. Typ-1-Diabetes mellitus.
8. Instabile Herz-Kreislauf-Erkrankung
9. Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen, arteriovenösen Malformationen, Blutungsstörungen, Gerinnungsstörungen oder Screening-Blutuntersuchungen, die nach Meinung des Prüfers klinisch signifikant veränderte Gerinnbarkeit anzeigen (z. B. Prothrombinzeit, International Normalized Ratio, aktivierte partielle Thromboplastinzeit) beim Screening.
10. Eine unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung
11. Vorgeschichte von Myopathien oder Nachweis einer aktiven Muskelerkrankung, demonstriert durch Kreatinphosphokinase ≥ 5 × oberer Grenzwert des Normalbereichs beim Screening.
12. Für Probanden mit erhöhter basaler Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase; Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase, die bei Besuch 2 im Vergleich zu Besuch 1 um mehr als 50 % überschreitet.

13. Einer der folgenden Laborwerte beim Screening:

    1. Thrombozyten < 100 × 10^9/L
    2. Albumin < 3,5 g/dL
    3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 45 mL/min/1,73 m^2
    4. Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase > 250 U/L
    5. International Normalized Ratio größer oder gleich 1,7. Teilnehmer mit einer International Normalized Ratio von 1,7 oder höher können jedoch eingeschlossen werden, wenn die erhöhte International Normalized Ratio nicht auf eine Lebererkrankung zurückzuführen ist.
14. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie und Erhalt einer anderen Prüfsubstanz (innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung bis zum Ende der Studie).
15. Vorgeschichte von Malignomen in den letzten 5 Jahren und/oder aktive Neoplasie außer behobener oberflächlicher nicht-melanozytärer Hautkrebs.
16. Kontraindikationen für Saroglitazar-Magnesium oder hat Zustände, die die Fähigkeit beeinträchtigen, die Wirkungen von Saroglitazar-Magnesium zu bewerten.
17. Bekannte Allergie, Empfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber der Prüfsubstanz, dem Vergleichspräparat oder den Formulierungsbestandteilen.

18. Schwangerschaftsbezogene Ausschlüsse, einschließlich:

    1. Schwangere/stillende Frau (einschließlich positiver Schwangerschaftstest beim Screening).
    2. Schwangerschaft sollte von männlichen und weiblichen Teilnehmern entweder durch echte Abstinenz oder die Verwendung akzeptabler wirksamer Verhütungsmaßnahmen für die Dauer der Studie und für mindestens 1 Monat nach Ende der Studienbehandlung vermieden werden.
19. Vorgeschichte oder anderer Nachweis einer schweren Erkrankung oder anderer Zustände, die den Teilnehmer nach Meinung des Prüfers für die Studie ungeeignet machen (wie schlecht kontrollierte psychiatrische Erkrankung, Humanes Immundefizienzvirus, koronare Herzkrankheit oder aktive gastrointestinale Zustände, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnten).
20. Zirrhose mit Child-Pugh-Turcotte-Klasse B oder C mit einem Score von 7 oder höher beim Screening.
21. Teilnehmer mit einem Model for End Stage Liver Disease 3.0 Score von 12 oder höher. Für Teilnehmer unter Antikoagulationsmedikation sollte die Bestimmung der basalen International Normalized Ratio für die Berechnung des Model for End Stage Liver Disease Scores die Antikoagulantien-Einnahme berücksichtigen.
22. Beginn oder Dosisanpassung von Antipruritika (z. B. Cholestyramin, Naltrexon, Rifampin, Sertralin oder eine experimentelle Therapie) innerhalb von 1 Monat vor dem Screening und bis zur Randomisierung.