Vliv postbiotik na mikrobiom a systémovou imunomodulaci pembrolizumabu jako léčby první linie u rekurentního/metastatického dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (RM HNSCC) (POST-BIO)

-Kritéria pro zařazení

1. Být ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas pro klinické hodnocení a jeho postupy;
2. Histologické potvrzení HNSCC;
3. Pokročilý (neléčitelný radikální operací nebo radioterapií) nebo metastatický (AJCC stádium IV) HNSCC;
4. U orofaryngeálních karcinomů známý status IHC p16+ a/nebo ISH HPV;
5. Pozitivní kombinovaný podílový skóre PD-L1 (CPS);
6. Přítomnost nádorové léze, kterou hodnotitel považuje za bezpečně dostupnou pro odběr biopsie;
7. Žádná předchozí systémová léčba pro RM HNSCC;
8. Způsobilý pro léčbu pembrolizumabem jako standardní péči;
9. ECOG Performance Status ≤ 2;
10. Měřitelné onemocnění dle RECIST 1.1;
11. Muži a ženy, věk ≥18 let;
12. Dostatečná funkce ledvin definovaná jako vypočítaná clearance kreatininu ≥30 mililitrů za minutu (mL/min) podle vzorce Cockcrofta a Gaulta nebo Sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN);
13. Dostatečná funkce jater definovaná hodnotami AST nebo ALT < 3 x ULN (< 5 x ULN při přítomnosti jaterních metastáz) a celkový bilirubin < 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, které mohou mít celkový bilirubin až 3,0 mg/dL);
14. Dostatečná funkce kostní dřeně definovaná některým z následujících laboratorních nálezů: - WBC > 2 000/mm³, Neutrofily > 1 500/mm³, Trombocyty > 100 000/mm³;
15. U žen v reprodukčním věku musí být negativní těhotenský test z moči nebo séra provedený do 72 hodin před podáním první dávky studijního léku. Pokud je test z moči pozitivní nebo nelze potvrdit negativitu, bude vyžadován těhotenský test ze séra;
16. Ženy v reprodukčním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce podle oddílů 6.3 a 6.4 – Antikoncepce, po dobu studie a 120 dní po podání poslední dávky studijního léku; Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to obvyklý životní styl a preferovaná antikoncepce subjektu.
17. Muži schopní zplodit potomstvo musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce podle oddílů 6.3 a 6.4 – Antikoncepce, počínaje první dávkou studijní léčby a až 120 dní po podání poslední dávky studijní léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to obvyklý životní styl a preferovaná antikoncepce subjektu; 18.

Ochota poskytnout vzorky krve, bukálních stěrů, stolice a tkáně (pokud to hodnotitel považuje za bezpečné) pro translacionální výzkum.

- Kritéria pro vyloučení

1. Přítomnost neléčených mozkových metastáz. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami musí být stabilní po dobu 4 týdnů po ukončení léčby a mít doloženou stabilitu na zobrazovacích vyšetřeních před studií. Pacienti nesmí mít klinické příznaky z mozkových metastáz a nesmí vyžadovat systémové kortikosteroidy v dávce >10 mg/den prednizonu nebo jeho ekvivalentu po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou studijního léku. Pacienti se známými leptomeningeálními metastázami jsou vyloučeni, i když byli léčeni.
2. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky cílícím na T-buněčnou kostimulaci nebo kontrolní body.
3. Jakákoli aktivní nebo nedávná anamnéza známého nebo podezřelého autoimunitního onemocnění nebo nedávná anamnéza syndromu, který vyžadoval systémové kortikosteroidy (> 10 mg denně ekvivalentu prednizonu) nebo imunosupresivní léky, kromě syndromů, u kterých se neočekává recidiva bez vnějšího spouštěče. Subjekty s vitiligem nebo diabetes mellitus 1. typu nebo reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitní tyreoiditidou vyžadující pouze hormonální substituci, mohou být zařazeny.
4. Aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida nebo anamnéza ILD/pneumonitidy vyžadující léčbu systémovými steroidy.
5. Současné užívání nebo záměr užívat probiotika, jogurt nebo potraviny obohacené bakteriemi během období léčby.
6. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denně ekvivalentu prednizonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů před první dávkou studijního léku. Inhalační steroidy a dávky steroidů pro náhradu funkce nadledvin > 10 mg denně ekvivalentu prednizonu jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění.
7. Nekontrolovaná insuficience nadledvin.
8. Známý zdravotní stav (např. stav spojený s průjmem nebo akutní divertikulitidou), který podle názoru hodnotitele zvyšuje riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo ovlivňuje interpretaci bezpečnostních výsledků.
9. Nedojde k zotavení na toxicitu ≤ stupně 1 související s jakoukoli předchozí léčbou před podáním studijního léku.
10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
11. Anamnéza myokarditidy nebo kongestivního srdečního selhání (definovaného podle funkční klasifikace New York Heart Association III nebo IV), stejně jako nestabilní angina pectoris, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, nekontrolovaná infekce nebo infarkt myokardu 6 měsíců před vstupem do studie.

12. Jakýkoli z následujících laboratorních nálezů:

    • WBC < 2 000/mm³
    • Neutrofily < 1 500/mm³
    • Trombocyty < 100 000/mm³
    • AST nebo ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN při přítomnosti jaterních metastáz)
    • Celkový bilirubin > 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, které mohou mít celkový bilirubin 3,0 mg/dL)
    • Vypočítaná clearance kreatininu <30 mililitrů za minutu (mL/min) podle vzorce Cockcrofta a Gaulta nebo sérový kreatinin >1,5 x horní hranice normálu (ULN)
13. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (protilátky HIV 1/2).
14. Známá aktivní hepatitida B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitida C (např. detekovaná HCV RNA [kvalitativní]).
15. Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
16. Předchozí transplantace orgánu.
17. Předchozí transplantace kostní dřeně.
18. Podání živé vakcíny do 30 dnů před plánovaným zahájením studijní léčby. Poznámka: Sezónní vakcíny proti chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.