Efeito dos Pós-bióticos na Microbiota e Imunomodulação Sistêmica do Pembrolizumab como Terapia de Primeira Linha em Carcinoma de Células Escamosas da Cabeça e Pescoço Recorrente/Metastático (RM HNSCC) (POST-BIO)

- Critérios de Inclusão

1. Estar disposto e apto a fornecer consentimento informado para o ensaio e os seus procedimentos;
2. Confirmação histológica de HNSCC;
3. HNSCC avançado (não passível de cirurgia curativa ou radioterapia) ou metastático (Estádio IV da AJCC);
4. Para cancros da orofaringe, estado conhecido de p16+ por IHC e/ou HPV por ISH;
5. Pontuação Proporcional Combinada (CPS) de PD-L1 positiva;
6. Presença de lesão neoplásica considerada segura e acessível para biópsia tumoral pelo investigador;
7. Sem terapia sistémica prévia para HNSCC RM;
8. Elegível para receber pembrolizumab como tratamento padrão;
9. Estado de Performance ECOG ≤ 2;
10. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1;
11. Homens e mulheres, com idade ≥18 anos;
12. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina calculada ≥30 mililitros por minuto (mL/min) pela fórmula de Cockcroft e Gault ou creatinina sérica < 1.5 x limite superior do normal (ULN);
13. Função hepática adequada, definida por AST ou ALT < 3 x ULN (< 5 x ULN se existirem metástases hepáticas), e bilirrubina total < 1.5 x ULN (exceto participantes com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total até 3.0 mg/dL);
14. Função da medula óssea adequada, definida por qualquer um dos seguintes resultados de testes laboratoriais: - Leucócitos > 2.000/mm³, Neutrófilos > 1.500/mm³, Plaquetas > 100.000/mm³;
15. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez na urina ou no soro negativo nas 72 horas anteriores à primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro;
16. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar devem estar dispostas a utilizar um método de contraceção adequado, conforme descrito nas Secções 6.3 e 6.4 - Contraceção, durante o estudo e até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; Nota: A abstinência é aceitável se for o estilo de vida habitual e a contraceção preferida do participante.
17. Participantes do sexo masculino com potencial de engravidar devem concordar em utilizar um método de contraceção adequado, conforme descrito nas Secções 6.3 e 6.4 - Contraceção, a partir da primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se for o estilo de vida habitual e a contraceção preferida do participante;

Disposição para fornecer amostras de sangue, zaragatoa bucal, amostras de fezes e tecido (se considerado seguro pelo investigador) para investigação translacional.

- Critérios de Exclusão

1. Presença de metástases cerebrais não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas devem estar estáveis durante 4 semanas após a conclusão do tratamento e ter estabilidade documentada em imagens pré-estudo. Os pacientes não devem ter sintomas clínicos de metástases cerebrais e não devem necessitar de corticosteroides sistémicos equivalentes a >10 mg/dia de prednisona ou equivalente durante pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Pacientes com metástases leptomeníngeas conhecidas são excluídos, mesmo que tratadas.
2. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou fármaco que tenha como alvo especificamente a coestimulação de células T ou vias de checkpoint.
3. Qualquer história ativa ou recente de doença autoimune conhecida ou suspeita, ou história recente de uma síndrome que tenha exigido corticosteroides sistémicos (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou medicamentos imunossupressores, exceto para síndromes que não se espera que recorram na ausência de um desencadeador externo. É permitida a inscrição de participantes com vitiligo ou diabetes mellitus tipo I ou hipotiroidismo residual devido a tiroidite autoimune que exija apenas reposição hormonal.
4. Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite ativa ou história de DPI/pneumonite que tenha exigido tratamento com esteroides sistémicos.
5. Uso atual, ou intenção de usar, probióticos, iogurte ou alimentos fortificados com bactérias durante o período de tratamento.
6. Qualquer condição que exija tratamento sistémico com corticosteroides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. São permitidos esteroides inalados e doses de reposição adrenal de esteroides > 10 mg diários equivalentes de prednisona na ausência de doença autoimune ativa.
7. Insuficiência adrenal não controlada.
8. Condição médica conhecida (por exemplo, uma condição associada a diarreia ou diverticulite aguda) que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou interferiria com a interpretação dos resultados de segurança.
9. Não recuperação para toxicidades ≤ Grau 1 relacionadas com qualquer terapia anterior antes da administração do medicamento do estudo.
10. Mulheres grávidas ou a amamentar.
11. História de miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association III ou IV), bem como angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada, infeção não controlada ou enfarte do miocárdio 6 meses antes da entrada no estudo.

12. Qualquer um dos seguintes resultados de testes laboratoriais:

    • Leucócitos < 2.000/mm³
    • Neutrófilos < 1.500/mm³
    • Plaquetas < 100.000/mm³
    • AST ou ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN se existirem metástases hepáticas)
    • Bilirrubina total > 1.5 x ULN (exceto participantes com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total de 3.0 mg/dL)
    • Depuração de creatinina calculada <30 mililitros por minuto (mL/min) pela fórmula de Cockcroft e Gault ou creatinina sérica >1.5 x limite superior do normal (ULN)
13. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) (anticorpos VIH 1/2).
14. Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, RNA do VHC [qualitativo] detetado).
15. História conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
16. Ter recebido previamente um transplante de órgão.
17. Ter recebido previamente transplante de medula óssea.
18. Ter recebido uma vacina viva nos 30 dias anteriores ao início planeado da terapia do estudo. Nota: As vacinas sazonais contra a gripe injetáveis são geralmente vacinas inativadas contra a gripe e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.