Effetto dei Postbiotici sul Microbiota e sull'Immunomodulazione Sistemica del Pembrolizumab come Terapia di Prima Linea nel Carcinoma Squamocellulare della Testa e del Collo Ricorrente/Metastatico (RM HNSCC) (POST-BIO)

-Criteri di inclusione

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato per lo studio e le sue procedure;
2. Conferma istologica di HNSCC;
3. HNSCC avanzato (non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia) o metastatico (stadio IV AJCC);
4. Per i tumori orofaringei, stato noto di p16+ all’immunoistochimica e/o stato HPV all’ibridazione in situ;
5. Punteggio proporzionale combinato (CPS) PD-L1 positivo;
6. Presenza di una lesione neoplastica considerata dallo sperimentatore sicuramente accessibile per biopsia tumorale;
7. Nessuna precedente terapia sistemica per HNSCC recidivante/metastatico (RM);
8. Idoneità a ricevere pembrolizumab come standard di cura;
9. Stato di Performance ECOG ≤ 2;
10. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
11. Maschi e femmine, età ≥18 anni;
12. Funzione renale adeguata definita come clearance della creatinina calcolata ≥30 millilitri al minuto (mL/min) secondo la formula di Cockcroft e Gault o creatinina sierica < 1.5 x limite superiore del normale (ULN);
13. Funzione epatica adeguata definita da AST o ALT < 3 x ULN (< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche) e bilirubina totale < 1.5 x ULN (eccetto i soggetti con Sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale fino a 3.0 mg/dL);
14. Funzione midollare adeguata definita da uno qualsiasi dei seguenti risultati di test di laboratorio: - Globuli bianchi > 2.000/mm³, Neutrofili > 1.500/mm³, Piastrine > 100.000/mm³;
15. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test urinario è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico;
16. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come delineato nelle Sezioni 6.3 e 6.4 - Contraccezione, per tutta la durata dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; Nota: L'astinenza è accettabile se è lo stile di vita abituale e il metodo contraccettivo preferito del soggetto.
17. I maschi in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come delineato nelle Sezioni 6.3 e 6.4 - Contraccezione, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Nota: L'astinenza è accettabile se è lo stile di vita abituale e il metodo contraccettivo preferito del soggetto;

Disponibilità a fornire campioni di sangue, tampone buccale, campioni di feci e tessuto (se ritenuto sicuro dallo sperimentatore) per la ricerca traslazionale.

- Criteri di esclusione

1. Presenza di metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere stabili per 4 settimane dopo il completamento del trattamento e avere una stabilità documentata con imaging pre-studio. I pazienti non devono avere sintomi clinici da metastasi cerebrali e non devono richiedere corticosteroidi sistemici per un importo >10 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. I pazienti con metastasi leptomeningee note sono esclusi, anche se trattate.
2. Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che prenda di mira specificamente la co-stimolazione delle cellule T o le vie di checkpoint.
3. Qualsiasi storia attuale o recente di una malattia autoimmune nota o sospetta o storia recente di una sindrome che abbia richiesto corticosteroidi sistemici (> 10 mg equivalenti di prednisone al giorno) o farmaci immunosoppressori, tranne per le sindromi che non ci si aspetterebbe si ripresentassero in assenza di un fattore scatenante esterno. I soggetti con vitiligine o diabete mellito di tipo I o ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva possono essere arruolati.
4. Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite attiva o storia di ILD/polmonite che ha richiesto trattamento con steroidi sistemici.
5. Uso attuale, o intenzione di usare, probiotici, yogurt o alimenti fortificati con batteri durante il periodo di trattamento.
6. Qualsiasi condizione che richieda trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti di prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Steroidi inalati e dosi di steroidi per sostituzione surrenale > 10 mg equivalenti di prednisone al giorno sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
7. Insufficienza surrenalica non controllata.
8. Condizione medica nota (ad esempio, una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.
9. Non essersi ripresi a tossicità ≤ Grado 1 correlate a qualsiasi terapia precedente prima della somministrazione del farmaco in studio.
10. Donne in gravidanza o in allattamento.
11. Storia di miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (come definito dalla Classificazione Funzionale della New York Heart Association III o IV), così come angina instabile, aritmia cardiaca grave non controllata, infezione non controllata o infarto miocardico 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.

12. Qualsiasi dei seguenti risultati di test di laboratorio:

    • Globuli bianchi < 2.000/mm³
    • Neutrofili < 1.500/mm³
    • Piastrine < 100.000/mm³
    • AST o ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
    • Bilirubina totale > 1.5 x ULN (eccetto i soggetti con Sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale fino a 3.0 mg/dL)
    • Clearance della creatinina calcolata <30 millilitri al minuto (mL/min) secondo la formula di Cockcroft e Gault o creatinina sierica >1.5 x limite superiore del normale (ULN)
13. Storia nota di Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
14. Presenza nota di Epatite B attiva (ad esempio, HBsAg reattivo) o Epatite C attiva (ad esempio, RNA dell'HCV [qualitativo] rilevato).
15. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillo della Tubercolosi).
16. Ha precedentemente ricevuto un trapianto d'organo.
17. Ha precedentemente ricevuto un trapianto di midollo osseo.
18. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla data prevista di inizio della terapia in studio. Nota: I vaccini antinfluenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es., Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.