Postbioottien vaikutus mikrobistoon ja pembrolitsumabin systemaattiseen immunomodulaatioon ensimmäisen linjan hoidossa toistuvassa/metastaattisessa pään ja kaulan suun alueen levyepiteelikarsinoomassa (RM HNSCC) (POST-BIO)

-Osallistumiskriteerit

1. Olla halukas ja kykenevä antamaan tietoon perustuvan suostumuksen kokeeseen ja sen menettelyihin;
2. Histologinen vahvistus HNSCC:stä;
3. Edistynyt (ei soveltuva parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon) tai etäpesäkeellinen (AJCC-vaihe IV) HNSCC;
4. Orofyryngeaalisen syövän osalta tiedetään IHC p16+ ja/tai ISH HPV-status;
5. Positiivinen PD-L1 Combined Proportionate Score (CPS);
6. Tutkijan mukaan turvallisesti otettavissa olevan kasvainbiopsian mahdollistavan neoplastisen leesion olemassaolo;
7. Ei aiempaa systeemistä hoitoa RM HNSCC:lle;
8. Kykenevillä saamaan pembrolizumabia hoitostandardina;
9. ECOG-toimintakyky ≤ 2;
10. Mitattu sairaus RECIST 1.1:n mukaisesti;
11. Miehet ja naiset, ikä ≥18;
12. Riittävä munuaisfunktio määriteltynä laskettuna kreatiniinipuhdistuksena ≥30 millilitraa minuutissa (ml/min) Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaisesti tai seerumin kreatiniini < 1,5 x yläraja (ULN);
13. Riittävä maksatoiminta määriteltynä AST tai ALT < 3 x ULN (< 5 x ULN jos maksan etäpesäkkeitä on), ja kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymästä kärsivillä, joilla kokonaisbilirubiini voi olla jopa 3,0 mg/dl);
14. Riittävä luuydintoiminta määriteltynä seuraavista laboratoriotestituloksista: - Valkosolut > 2 000/mm3, Neutrofiilit > 1 500/mm3, Verihiutaleet > 100 000/mm3;
15. Lastentekokykyisillä naispotilailla tulisi olla negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, tarvitaan seerumin raskaustesti;
16. Lastentekokykyiset naispotilaat tulee olla halukkaita käyttämään riittävää ehkäisyvälinettä kohdissa 6.3 ja 6.4 - Ehkäisy, tutkimuksen ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; Huomio: pidättäytyminen on hyväksyttävää, jos se on potilaan tavallinen elämäntapa ja ensisijainen ehkäisymenetelmä.
17. Lastentekokykyiset miespotilaat tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisyvälinettä kohdissa 6.3 ja 6.4 - Ehkäisy, alkaen ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta ja jatkaen 120 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomio: pidättäytyminen on hyväksyttävää, jos se on potilaan tavallinen elämäntapa ja ensisijainen ehkäisymenetelmä; 18.

Halukkuus luovuttaa veri-, poskikudosnäyte-, ulostenäyte- ja kudosnäytteet (jos tutkija pitää turvallisena) translatiiviseen tutkimukseen.

- Poissulkemiskriteerit

1. Hoitamattomien aivometastasien olemassaolo. Hoidetuilla aivometastaseilla olevien potilaiden tulee olla vakaassa tilassa 4 viikkoa hoidon päätyttyä ja dokumentoidun vakauden oltava esitutkimuskuvauksessa. Potilaiden ei saa olla kliinisiä oireita aivometastaseista, eikä heillä saa olla tarpeesta systeemisille kortikosteroideille, jotka vastaavat >10 mg/päivä prednisolonia tai sen vastaavaa vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaat, joilla on tiedossa leptomeningeaalimetastaaseja, suljetaan pois, vaikka ne olisivat hoidettuja.
2. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu erityisesti T-solujen kostimulaatioon tai tarkistuspisteisiin.
3. Mikä tahansa aktiivinen tai äskettäinen tiedetyn tai epäillyn autoimmunitaution taustalla oleva sairaus tai äskettäinen oireyhtymä, joka vaati systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg päivittäin prednisolonia vastaava) tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, lukuun ottamatta oireyhtymiä, joiden ei odotettu toistuvan ilman ulkoista laukaisevaa tekijää. Potilaat, joilla on vitiligoa tai tyypin I diabetes tai autoimmuniittiperäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan jäännös, joka vaatii vain hormonihoitoa, voidaan ottaa mukaan.
4. Aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti tai ILD/pneumoniitin historia, joka vaati systeemisten steroidien hoitoa.
5. Nykyinen käyttö tai aikomus käyttää probiootteja, jogurttia tai bakteereilla rikastettuja elintarvikkeita hoidon aikana.
6. Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä kortikosteroidihoidosta (> 10 mg päivittäin prednisolonia vastaava) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhalaatiosteroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg päivittäin prednisolonia vastaava ovat sallittuja, mikäli ei ole aktiivista autoimmunitaution taustalla olevaa sairautta.
7. Hallitsematon lisämunuaisen vajaatoiminta.
8. Tiedossa oleva lääketieteellinen tila (esim. ripulia tai akuutti divertikuliitti aiheuttava tila), joka tutkijan mielessä lisäisi tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritsisi turvallisuustulosten tulkintaa.
9. Ei palautunut ≤ asteen 1 myrkyllisyyksiin liittyen mihinkään aiempaan hoitoon ennen tutkimuslääkkeen antamista.
10. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
11. Myokardiitin tai sydämen vajaatoiminnan (määritelty New Yorkin sydänyhdistyksen toiminnallisen luokituksen III tai IV mukaan) historia, sekä epävakaa angina, vakavat hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt, hallitsematon infektio tai sydäninfarkti 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista.

12. Mikä tahansa seuraavista laboratoriotestituloksista:

    • Valkosolut < 2 000/mm3
    • Neutrofiilit < 1 500/mm3
    • Verihiutaleet < 100 000/mm3
    • AST tai ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN jos maksan etäpesäkkeitä on)
    • Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymästä kärsivillä, joilla kokonaisbilirubiini voi olla 3,0 mg/dl)
    • Laskettu kreatiniinipuhdistus <30 millilitraa minuutissa (ml/min) Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaisesti tai seerumin kreatiniini >1,5 x yläraja (ULN)
13. Tiedossa oleva HIV-tartunnan (HIV 1/2-vasta-aineet) historia.
14. Tiedossa oleva aktiivinen hepatiitti B (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [kvalitatiivinen] havaittu).
15. Tiedossa oleva aktiivisen tuberkuloosin (Bacillus Tuberculosis) historia.
16. On aiemmin saanut elinsiirron.
17. On aiemmin saanut luuydinsiirron.
18. On saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloituksesta. Huomio: Kausittaiset influenssarokotteet ruiskeina ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja sallittuja; kuitenkin nenäsuihkerokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ole sallittuja.