Vývoj mikrobiální terapie pro MASLD: Od mechanismu ke klinickému ověření (MASLD)
Vývoj mikrobiálních terapeutik pro metabolickou dysfunkcí spojenou steatózní jaterní chorobu: od mechanistických studií ke klinickým studiím
Metabolicky asociovaná steatózní jaterní choroba (MASLD), nově definovaná v roce 2020, je vylepšeným diagnostickým standardem vyvinutým z nealkoholické tukové choroby jater (NAFLD), který zdůrazňuje korelaci mezi jaterní steatózou a metabolickou dysfunkcí. Ve srovnání s NAFLD, která se diagnostikuje na základě vyloučení, kritéria MASLD zvyšují homogenitu populace ve studiích a zahrnují pacienty s koexistujícími jaterními onemocněními, čímž zlepšují účinnost a relevanci vývoje léků. MASLD postihuje přibližně čtvrtinu světové populace. Pokud se neléčí, může progredovat do jaterní fibrózy, cirhózy nebo hepatocelulárního karcinomu. Vzhledem k vysoké klinické zátěži a současnému nedostatku léčiv schválených FDA jsou účinné terapie pro MASLD naléhavě potřebné.
Předchozí studie naznačují, že dieta a střevní mikrobiota hrají klíčovou roli v patogenezi MASLD. Složení stravy ovlivňuje mikrobiální rovnováhu a funkci střevní bariéry. Při dysbióze mohou střevem pocházející škodlivé látky, jako jsou patogenem asociované molekulární vzory (PAMPs) a metabolity mikrobioty (MDMs), translokovat přes propustné střevo do jater portální žílou a přispívat k poškození jater. Tyto procesy, často popisované jako osa střevo-játra, nejsou dosud plně pochopeny.
Studie na zvířatech ukázaly, že dietní složky regulující střevní mikrobiotu mohou pomoci zmírnit MASLD. Zatímco klinické důkazy zůstávají omezené, začlenění potravinových složek modulujících mikrobiotu a regulujících imunitu má potenciál. Probiotika nové generace prokázala přínosy v zlepšování jaterního metabolismu lipidů a modulaci střevní mikrobioty, potenciálně zpomalující progresi MASLD prostřednictvím modulace osy střevo-játra.
Naše předchozí výzkumy zkoumaly pasterizovaný kmen Akkermansia muciniphila, NTUH_Amuc03 (pAKK_LWHK0003), který zmírnil progresi tukové choroby jater v preklinických modelech. U myší krmených dietou s vysokým obsahem tuků, fruktózy a cholesterolu vedlo podávání pAKK_LWHK0003 ke snížení tělesné hmotnosti, zlepšení dyslipidemie, snížení skóre aktivity NAFLD a zlepšení HOMA-IR. Tyto nálezy podporují potenciál pAKK_LWHK0003 v zpomalení progrese MASLD.
Tato studie si klade za cíl dále vyhodnotit klinickou účinnost a bezpečnost pAKK_LWHK0003 u jedinců s MASLD.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Taipei, Tchaj-wan
- Nábor
- National Taiwan University Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Ming-Shiang Wu
-
Kontakt:
- Wei-Kai Wu
- Telefonní číslo: 886-0958-880-236
- E-mail: weikaiwu0115@gmail.com
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Chun-Jen Liu
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Wei-Kai Wu
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Fibroscan, CAP ≥ 260 dB/m
Kritéria pro vyloučení:
A. Těhotné ženy nebo ženy, které kojí. B. Užívání probiotických a prebiotických přípravků (včetně jogurtu, jogurtových nápojů, Yakultu apod.) do 14 dnů před screeningovou návštěvou.
C. Pacienti, kteří užívali antibiotika (kromě kožních roztoků) nebo antimykotika do 30 dnů před screeningovou návštěvou.
D. Užívání agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP1-RA) do šesti měsíců před screeningovou návštěvou.
E. Užívání léků, které mohou ovlivnit hodnotící ukazatele do 14 dnů před screeningovou návštěvou, během screeningové návštěvy nebo během plánovaného zkušebního období, jako jsou steroidy, imunosupresiva nebo protizánětlivé léky, nebo léků obsahujících složky pro léčbu hepatitidy nebo ovlivňující metabolismus tuků, včetně inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statiny), fibrátů, silymarinu, thiazolidindionů, metforminu, cholestyraminu, ezetimibu, orlistatu a inhibitorů sodíkovo-glukózového transportéru typu 2 (SGLT2i). Toto omezení se nevztahuje, pokud byly výše uvedené léky užívány nepřetržitě déle než šest měsíců a jejich dávkování se během studie nemění.
F. Osoby, které měly do 14 dnů před screeningovou návštěvou závažné gastrointestinální infekce s příznaky průjmu (více než tři vodnaté stolice za 24 hodin).
G. Mají následující anamnézu nebo laboratorní abnormality:
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Pasterizovaná Akkermansia muciniphila LWHK0003 _nízká dávka
400 mg/tobolka/den.
Trvání: 120 dní
|
400 mg/tobolka/den.
Doba trvání: 120 dní
|
|
Experimentální: Pasterizovaná Akkermansia muciniphila LWHK0003 _střední dávka
400 mg/kapsle/den.
Délka trvání: 120 dní
|
400 mg/tobolka/den.
Délka trvání: 120 dnů
|
|
Experimentální: Pasterizovaná Akkermansia muciniphila LWHK0003 _vysoká dávka
400 mg/kapsle/den.
Doba trvání: 120 dní
|
400 mg/kapsle/den.
Doba trvání: 120 dní
|
|
Komparátor placeba: Placebo
400 mg/kapsle/den.
Délka trvání: 120 dní
|
400 mg/kapsle/den.
Doba trvání: 120 dní
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Jaterní steatóza, fibróza, tuhost jater a index FIB-4
Časové okno: Od zařazení do studie do konce léčby, až 52 týdnů
|
Pro posouzení statistických rozdílů mezi výchozím stavem a 12. a 16. týdnem (návštěva V5 a V6) po podání placeba nebo různých dávek (10⁹, 10¹⁰, 10¹¹ CFU) kapslí pAKK LWHK0003 z hlediska obsahu tuku v játrech (steatóza), fibrózy, tuhosti jater a indexu FIB-4 měřených pomocí FibroScan a MRI/MRE.
|
Od zařazení do studie do konce léčby, až 52 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .