Développement d'une Thérapie Microbienne pour la MASLD : Du Mécanisme à la Validation Clinique (MASLD)
Développement de thérapeutiques microbiennes pour la stéatopathie métabolique associée à la dysfonction hépatique : des investigations mécanistiques aux essais cliniques
La stéatopathie hépatique associée à une dysfonction métabolique (MASLD), redéfinie en 2020, est un standard diagnostique amélioré évolué de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), mettant l'accent sur la corrélation entre la stéatose hépatique et la dysfonction métabolique. Par rapport à la NAFLD, qui repose sur un diagnostic par exclusion, les critères MASLD améliorent l'homogénéité de la population dans les études et prennent en compte les patients atteints de maladies hépatiques coexistantes, améliorant ainsi l'efficacité et la pertinence du développement de médicaments. La MASLD affecte environ un quart de la population mondiale. Si elle n'est pas traitée, elle peut évoluer vers une fibrose hépatique, une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire. Compte tenu de son fardeau clinique élevé et de l'absence actuelle de thérapies approuvées par la FDA, des traitements efficaces pour la MASLD sont urgemment nécessaires.
Des études antérieures suggèrent que l'alimentation et le microbiote intestinal jouent des rôles cruciaux dans la pathogenèse de la MASLD. La composition alimentaire influence l'équilibre microbien et la fonction de barrière intestinale. En cas de dysbiose, des substances nocives d'origine intestinale telles que les motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs) et les métabolites dérivés du microbiote (MDMs) peuvent transiter via un intestin perméable vers le foie par la veine porte, contribuant aux lésions hépatiques. Ces processus, souvent décrits comme l'axe intestin-foie, restent incomplètement compris.
Des études animales ont montré que les composants alimentaires régulant le microbiote intestinal peuvent aider à atténuer la MASLD. Bien que les preuves cliniques restent limitées, l'incorporation d'ingrédients alimentaires modulant le microbiote et régulant l'immunité présente un potentiel. Les probiotiques de nouvelle génération ont démontré des bénéfices dans l'amélioration du métabolisme lipidique hépatique et la modulation du microbiote intestinal, ralentissant potentiellement la progression de la MASLD par la modulation de l'axe intestin-foie.
Nos recherches antérieures ont étudié une souche pasteurisée d'Akkermansia muciniphila, NTUH_Amuc03 (pAKK_LWHK0003), qui a atténué la progression de la stéatose hépatique dans des modèles précliniques. Chez les souris soumises à un régime riche en graisses, fructose et cholestérol, l'administration de pAKK_LWHK0003 a entraîné une réduction du poids corporel, une amélioration de la dyslipidémie, une diminution des scores d'activité NAFLD et une amélioration de l'HOMA-IR. Ces résultats soutiennent le potentiel de pAKK_LWHK0003 pour ralentir la progression de la MASLD.
Cette étude vise à évaluer plus avant l'efficacité clinique et la sécurité de pAKK_LWHK0003 chez les individus atteints de MASLD.
Aperçu de l'étude
Statut
Description détaillée
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Taipei, Taïwan
- National Taiwan University Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Fibroscan, CAP ≥ 260 dB/m
Critères d'exclusion :
A. Femmes enceintes ou allaitantes. B. Utilisation de produits liés aux probiotiques et prébiotiques (y compris yaourt, yogourt, Yakult, etc.) dans les 14 jours précédant la visite de sélection.
C. Patients ayant utilisé des antibiotiques (sauf lotions cutanées) ou des médicaments antifongiques dans les 30 jours précédant la visite de sélection.
D. Utilisation d'agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP1-RA) dans les six mois précédant la visite de sélection.
E. Utilisation de médicaments pouvant affecter l'indice d'évaluation dans les 14 jours précédant la visite de sélection, pendant la visite de sélection ou pendant la période d'essai prévue, tels que les stéroïdes, les immunosuppresseurs ou les anti-inflammatoires, ou les médicaments contenant des ingrédients pour traiter l'hépatite ou affectant le métabolisme des graisses, y compris les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), les fibrates, la silymarine, les thiazolidinediones, la metformine, la cholestyramine, l'ézétimibe, l'orlistat et les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2i). Cette restriction ne s'applique pas si les médicaments mentionnés ci-dessus ont été utilisés continuellement pendant plus de six mois et que la posologie n'est pas modifiée pendant l'essai.
F. Personnes ayant présenté des symptômes de diarrhée par infection gastro-intestinale sévère dans les 14 jours précédant la visite de sélection (plus de trois selles liquides en 24 heures).
G. Antécédents médicaux ou anomalies de laboratoire suivants :
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Pasteurisé Akkermansia muciniphila LWHK0003 _faible dose
400 mg/capsule/jour.
Durée : 120 jours
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400 mg/capsule/jour.
Durée : 120 jours
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Expérimental: Pasteurisée Akkermansia muciniphila LWHK0003 _dose moyenne
400 mg/capsule/jour.
Durée : 120 jours
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400 mg/capsule/jour.
Durée : 120 jours
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Expérimental: Pasteurized Akkermansia muciniphila LWHK0003 _dose élevée
400 mg/capsule/jour.
Durée : 120 jours
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400 mg/capsule/jour.
Durée : 120 jours
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Comparateur placebo: Placebo
400 mg/capsule/jour.
Durée : 120 jours
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400 mg/capsule/jour.
Durée : 120 jours
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Stéatose hépatique, fibrose, rigidité hépatique et indice FIB-4
Délai: De l'inscription à la fin du traitement, jusqu'à 52 semaines
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Pour évaluer les différences statistiques entre la ligne de base et les semaines 12 et 16 (visites V5 et V6) après l'administration de placebo ou de différentes doses (10⁹, 10¹⁰, 10¹¹ UFC) de gélules de pAKK LWHK0003, en termes de contenu en graisse hépatique (stéatose), fibrose, rigidité hépatique et indice FIB-4, mesurés par FibroScan et IRM/MRE.
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De l'inscription à la fin du traitement, jusqu'à 52 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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