Entwicklung einer mikrobiellen Therapie für MASLD: Vom Mechanismus zur klinischen Validierung (MASLD)

Die metabolische Dysfunktions-assoziierte Steatotische Lebererkrankung (MASLD), 2020 neu definiert, ist ein verbesserter diagnostischer Standard, der sich aus der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) entwickelt hat und die Korrelation zwischen hepatischer Steatose und metabolischer Dysfunktion betont. Im Vergleich zu NAFLD, die auf Ausschlussdiagnostik basiert, verbessern die MASLD-Kriterien die Populationshomogenität in Studien und berücksichtigen Patienten mit gleichzeitig bestehenden Lebererkrankungen, wodurch die Effizienz und Relevanz der Arzneimittelentwicklung gesteigert wird. MASLD betrifft etwa ein Viertel der Weltbevölkerung. Unbehandelt kann sie zu Leberfibrose, Zirrhose oder hepatozellulärem Karzinom fortschreiten. Angesichts der hohen klinischen Belastung und des derzeitigen Mangels an FDA-zugelassenen Therapien sind wirksame Behandlungen für MASLD dringend erforderlich.

Frühere Studien deuten darauf hin, dass Ernährung und Darmmikrobiota eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von MASLD spielen. Die Nahrungszusammensetzung beeinflusst das mikrobielle Gleichgewicht und die Darmbarrierefunktion. Bei Dysbiose können darmstämmige schädliche Substanzen wie Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) und Mikrobiota-abgeleitete Metaboliten (MDMs) über einen undichten Darm via Pfortader in die Leber gelangen und zu Leberschäden beitragen. Diese Prozesse, oft als Darm-Leber-Achse beschrieben, sind noch nicht vollständig verstanden.

Tierstudien haben gezeigt, dass Nahrungsbestandteile, die die Darmmikrobiota regulieren, bei der Linderung von MASLD helfen können. Während klinische Evidenz noch begrenzt ist, bietet die Einbeziehung von mikrobiota-modulierenden und immunregulierenden Nahrungsinhaltsstoffen Potenzial. Next-Generation-Probiotika haben Vorteile bei der Verbesserung des hepatischen Lipidstoffwechsels und der Modulation der Darmmikrobiota gezeigt, wodurch sie möglicherweise den MASLD-Fortschritt durch Modulation der Darm-Leber-Achse verlangsamen können.

Unsere frühere Forschung untersuchte einen pasteurisierten Akkermansia muciniphila-Stamm, NTUH_Amuc03 (pAKK_LWHK0003), der den Fettleber-Fortschritt in präklinischen Modellen abschwächte. Bei Mäusen mit einer fett-, fruktose- und cholesterinreichen Diät führte die Verabreichung von pAKK_LWHK0003 zu reduziertem Körpergewicht, verbesserter Dyslipidämie, niedrigeren NAFLD-Aktivitäts-Scores und verbessertem HOMA-IR. Diese Ergebnisse unterstützen das Potenzial von pAKK_LWHK0003, den MASLD-Fortschritt zu verlangsamen.

Diese Studie zielt darauf ab, die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von pAKK_LWHK0003 bei Personen mit MASLD weiter zu evaluieren.