Síť pro analýzu koronární mikrocirkulace (COMA-NET)

Podle směrnic Evropské kardiologické společnosti (ESC) týkajících se chronických koronárních syndromů až 70 % pacientů s anginózními příznaky a ischemií v neinvazivních testech nevykazuje významné onemocnění koronárních tepen na koronární angiografii (INOCA – ischemie s neobstrukčními koronárními tepnami). Základní patofyziologie tohoto stavu může zahrnovat funkční nebo strukturální abnormality koronární mikrocirkulace.

Zmíněné směrnice ESC doporučují invazivní funkční testování koronárních tepen jako primární diagnostickou strategii u přetrvávajících symptomatických pacientů s INOCA/ANOCA a zhoršenou kvalitou života navzdory léčbě (doporučení třídy I). Identifikace specifického endotypu koronární mikrovaskulární dysfunkce (CMD) nebo epikardiální vazospastické anginy je klíčová pro zavedení optimální cílené farmakoterapie. Tato studie tedy řeší kritickou mezeru v důkazech. Jako nadřazená studie si klade za cíl zjistit, zda je endotypem řízená farmakoterapie lepší než standardní péče při zlepšování kvality života a zmírňování příznaků v průběhu 3 měsíců. Primární hypotézou je, že terapie řízená endotypem povede k většímu zlepšení skóre Dotazníku anginy v Seattlu (SAQ) ve srovnání se standardní terapií po 3 měsících sledování. COMA.NET (Síť pro analýzu koronární mikrocirkulace) je prospektivní, randomizovaná, otevřená, intervenční klinická studie s paralelním skupinovým designem. Vhodný vzorek pro tuto studii tvoří dospělí s chronickým koronárním syndromem, prokázanou myokardiální ischemií a vyloučeným obstrukčním onemocněním koronárních tepen, ať už invazivní koronární angiografií nebo koronární výpočetní tomografickou angiografií (CCTA) (definováno jako absence významné epikardiální koronární stenózy).

Velikost vzorku byla vypočtena pomocí konzervativního přístupu porovnávajícího průměrné změny skóre mezi skupinami, s oboustrannou hladinou alfa 0,05 a statistickou silou 80 %. Za těchto předpokladů je potřeba přibližně 160 vyhodnotitelných účastníků. Předpokládali jsme míru atritivity 15 % (včetně ztráty sledování a neúplných údajů z dotazníků), takže celkový plánovaný počet zapojených účastníků je přibližně 180–190.

Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1 do jedné ze dvou větví: intervenční skupiny nebo kontrolní skupiny. Randomizace bude provedena pomocí jednoduchého randomizačního postupu založeného na počítačem generovaných náhodných číslech.

Podle protokolu studie budou všichni účastníci před přijetím do nemocnice adekvátně připraveni vysazením farmakoterapie, u které je známo, že ovlivňuje vasoreaktivitu (např. nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, jako je verapamil a diltiazem), v souladu s příslušnými obdobími vyplavení.

Při přijetí budou odebrány vzorky krve a moči pro analýzu redoxních a zánětlivých biomarkerů, včetně: neenzymatických antioxidantů, enzymatických antioxidantů, celkové antioxidační kapacity a oxidačního stavu, markerů oxidačního poškození, cytokinů, chemokinů a růstových faktorů, proteinů asociovaných s poškozením (DAMP), matrixových metaloproteináz (MMP 1–14) a jejich tkáňových inhibitorů. Všechny analýzy biomarkerů budou provedeny pomocí validovaných laboratorních metod podle protokolů.

Celkové hodnocení kvality života (QoL) bude provedeno pomocí Dotazníku anginy v Seattlu (SAQ), dotazníku EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L), skóre Generalizované úzkostné poruchy-7 (GAD-7), skóre 12položkového krátkého zdravotního dotazníku (SF-12) a vzdálenosti ušlé v šestiminutovém testu chůze (6MWT) na začátku a při sledování.

Všichni účastníci podstoupí transtorakální echokardiografii. Rychlost koronárního průtoku v přední sestupné tepně (LAD) bude hodnocena pomocí pulzně-vlnového Dopplera v klidu a během hyperemie vyvolané regadenosonem. Rezerva koronární průtokové rychlosti (CFVR) bude vypočtena jako poměr hyperemické a klidové koronární průtokové rychlosti.

Následně bude u obou skupin provedena invazivní diagnostika ve dvou po sobě jdoucích fázích:

1. Test koronární vazomotorické funkce: Intrakoronární bolusová aplikace acetylcholinu ve zvyšujících se koncentracích během koronární angiografie bude použita k vyhodnocení epikardiální a mikrovaskulární vazomotorické funkce.
2. Hodnocení funkce mikrocirkulace: Rezerva koronárního průtoku (CFR) a index mikrovaskulární rezistence (IMR) budou hodnoceny pomocí kardiovaskulárního systému Coroventis CoroFlow™, s hyperemií vyvolanou intravenózním regadenosonem. Endotypy CMD budou definovány podle předem stanovených kritérií ESC založených na invazivních koronárních měřeních.

Poté, po vyšetřeních, pacienti vyplní číselnou stupnici hodnotící nepohodlí spojené s procedurami.

V intervenční větvi bude antianginózní léčba zahájena v souladu s aktuálními směrnicemi ESC a přizpůsobena specifickým endotypům CMD. Kontrolní skupina bude dostávat standardní farmakoterapii podle současné klinické praxe, bez výběru léčby specifické pro endotyp.

Účastníci původně zařazení do kontrolní skupiny přejdou do intervenční větve při 3měsíčním sledování. Po revizi léčby podle diagnostikovaného endotypu budou obě skupiny znovu hodnoceny telefonicky 6 měsíců od výchozího stavu pomocí výše popsaných škál. Účastníci v intervenční větvi obdrží následný telefonický hovor měsíc po zahájení intervence k posouzení klinického stavu, tolerance léků a adherence a v případě potřeby k navýšení dávek předepsaných léků.

3 měsíce po indexové hospitalizaci podstoupí účastníci v intervenční větvi ambulantní následné hodnocení včetně SAQ, EQ-5D-5L, SF-12, šestiminutového testu chůze a skóre GAD-7. Statistické analýzy budou provedeny podle principů záměru léčit (ITT) a per-protokol.

Primárním cílovým ukazatelem je rozdíl mezi skupinami ve změně souhrnného skóre SAQ po 3 měsících.

Sekundární cílové ukazatele zahrnují:

• Porovnání léčebných strategií
• Hodnocení diagnostické přesnosti echokardiografického parametru CFVR
• Výskyt nežádoucích událostí
• Asociace mezi biomarkery a CMD
• Identifikace rizikových faktorů pro specifické endotypy CMD

Studie začala v říjnu 2025. Účastníci budou rekrutováni přibližně 21 měsíců. Primární datum dokončení nastane v době, kdy byl sledován poslední zařazený pacient (odhadovaný říjen 2027). Celkové datum dokončení studie, definované jako dokončení všech procedur souvisejících se studií a sledování, se očekává v březnu 2028.

Tato studie je určena k poskytnutí komplexních údajů o epidemiologii, patofyziologických endotypech a biomarkerech koronárních vazomotorických poruch u pacientů s INOCA. Dále vyhodnotí klinickou užitečnost invazivních a neinvazivních diagnostických testů a posoudí dopad farmakoterapie založené na endotypech na výsledky související s pacientem. Zjištění mohou přispět k upřesnění diagnostických algoritmů a strategií řízení zaměřených na pacienta.