COronoary Microcirculation Analysis NETwork (COMA-NET)

De acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) sobre síndromes coronárias crónicas, até 70% dos doentes que apresentam sintomas anginosos e isquémia em testes não invasivos não demonstram doença arterial coronária significativa na angiografia coronária (INOCA - Isquémia com Artérias Coronárias Não Obstrutivas). A fisiopatologia subjacente desta condição pode incluir anomalias funcionais ou estruturais da microcirculação coronária.

As mencionadas diretrizes da ESC recomendam testes funcionais coronários invasivos como estratégia diagnóstica primária em doentes com INOCA/ANOCA persistentemente sintomáticos e com qualidade de vida comprometida, apesar do tratamento médico (recomendação Classe I). A identificação do endotipo específico de disfunção microvascular coronária (CMD) ou da angina vasoespástica epicárdica é crucial para a introdução de terapia farmacológica ótima e direcionada. Portanto, este estudo aborda uma lacuna crítica de evidências. Como um ensaio de superioridade, visa determinar se a farmacoterapia guiada por endotipo é superior aos cuidados padrão na melhoria da qualidade de vida e no alívio dos sintomas durante um período de 3 meses. A hipótese primária é que a terapia guiada por endotipo resultará numa maior melhoria na pontuação do Questionário de Angina de Seattle (SAQ) em comparação com a terapia padrão aos 3 meses de seguimento. O COMA.NET (COronary Microcirculation Analysis NETwork) é um ensaio clínico prospetivo, randomizado, aberto e intervencionista com um desenho de grupos paralelos. A amostra elegível para este estudo consiste em adultos com síndrome coronária crónica, isquémia miocárdica comprovada e doença coronária obstrutiva excluída, quer por angiografia coronária invasiva quer por angiografia por tomografia computorizada coronária (CCTA) (definida como ausência de estenose coronária epicárdica significativa).

O tamanho da amostra foi calculado utilizando uma abordagem conservadora comparando as pontuações médias de mudança entre grupos, com um nível alfa bilateral de 0,05 e 80% de poder estatístico. Sob estas premissas, são necessários aproximadamente 160 participantes avaliáveis. Antecipámos uma taxa de atrito de 15% (incluindo perda de seguimento e dados de questionários incompletos), pelo que o recrutamento total planeado é de aproximadamente 180-190 participantes.

Os participantes serão randomizados numa proporção de alocação 1:1 para um de dois braços: o grupo de intervenção ou o grupo de controlo. A randomização será realizada seguindo um procedimento de randomização simples baseado em números aleatórios gerados por computador.

De acordo com o protocolo do estudo, antes da admissão hospitalar, todos os participantes serão adequadamente preparados através da descontinuação da farmacoterapia conhecida por interferir com a vasorreatividade (por exemplo, bloqueadores dos canais de cálcio não diidropiridínicos, como verapamilo e diltiazem), de acordo com os períodos de washout apropriados.

Na admissão, serão recolhidas amostras de sangue e urina para análise de biomarcadores redox e inflamatórios, incluindo: antioxidantes não enzimáticos, antioxidantes enzimáticos, capacidade antioxidante total e estado oxidativo, marcadores de dano oxidativo, citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento, proteínas de padrão molecular associado a danos (DAMP), metaloproteinases da matriz (MMP 1-14) e os seus inibidores teciduais. Todas as análises de biomarcadores serão realizadas utilizando métodos laboratoriais validados de acordo com os protocolos.

A avaliação geral da Qualidade de vida (QdV) será realizada utilizando o Questionário de Angina de Seattle (SAQ), o questionário EuroQol 5-Dimensões 5-Níveis (EQ-5D-5L), a pontuação do Transtorno de Ansiedade Generalizada-7 (GAD-7), a pontuação do questionário de saúde Short Form de 12 itens (SF-12) e a distância do Teste de Caminhada de Seis Minutos (6MWT) no início e no seguimento.

Todos os participantes serão submetidos a ecocardiografia transtorácica. A velocidade do fluxo coronário na artéria descendente anterior esquerda (LAD) será avaliada utilizando Doppler de onda pulsada em repouso e durante hiperemia induzida por regadenoson. A reserva de velocidade do fluxo coronário (CFVR) será calculada como a razão entre a velocidade do fluxo coronário hiperémico e em repouso.

Posteriormente, os diagnósticos invasivos serão realizados em ambos os grupos em duas etapas consecutivas:

1. Teste vasomotor coronário: A administração intracoronária em bolus de acetilcolina em concentrações crescentes durante a angiografia coronária será utilizada para avaliar a função vasomotora epicárdica e microvascular.
2. Avaliação da função microcirculatória: A reserva de fluxo coronário (CFR) e o índice de resistência microvascular (IMR) serão avaliados utilizando o Sistema Cardiovascular Coroventis CoroFlow™, com hiperemia induzida por regadenoson intravenoso. Os endotipos de CMD serão definidos de acordo com critérios pré-especificados da ESC baseados em medições coronárias invasivas.

Posteriormente, após os exames, os doentes completarão uma escala de avaliação numérica avaliando o desconforto associado aos procedimentos.

No braço de intervenção, o tratamento antianginoso será iniciado aderindo às diretrizes atuais da ESC e adaptado aos endotipos específicos de CMD. O grupo de controlo receberá farmacoterapia padrão de acordo com a prática clínica atual, sem seleção de tratamento específico por endotipo.

Os participantes inicialmente atribuídos ao grupo de controlo passarão para o braço de intervenção no seguimento de 3 meses. Após a revisão do tratamento de acordo com o endotipo diagnosticado, ambos os grupos serão reavaliados por telefone aos 6 meses do início utilizando as escalas previamente descritas. Os participantes no braço de intervenção receberão uma chamada telefónica de seguimento um mês após o início da intervenção para avaliar o estado clínico, a tolerância à medicação e a adesão e, se apropriado, para aumentar as doses dos medicamentos prescritos.

Aos 3 meses após a hospitalização índice, os participantes no braço de intervenção serão submetidos a uma avaliação de seguimento em ambulatório incluindo o SAQ, EQ-5D-5L, SF-12, teste de caminhada de 6 minutos e pontuação GAD-7. As análises estatísticas serão realizadas de acordo com os princípios de intenção de tratar (ITT) e por protocolo.

O endpoint primário é a diferença entre grupos na mudança na Pontuação Sumária do SAQ aos 3 meses.

Os endpoints secundários incluem:

• Comparação de estratégias de tratamento
• Avaliação da precisão diagnóstica do parâmetro ecocardiográfico CFVR
• Incidência de eventos adversos
• Associações entre biomarcadores e CMD
• Identificação de fatores de risco para endotipos específicos de CMD

O estudo começou em outubro de 2025. Os participantes serão recrutados durante aproximadamente 21 meses. A data de conclusão primária ocorrerá, na altura, quando o último doente recrutado for seguido (estimada em outubro de 2027). A data geral de conclusão do estudo, definida como a conclusão de todos os procedimentos e seguimentos relacionados com o estudo, é esperada em março de 2028.

Este ensaio está determinado a fornecer dados abrangentes sobre a epidemiologia, endotipos fisiopatológicos e biomarcadores de distúrbios vasomotores coronários em doentes com INOCA. Além disso, avaliará a utilidade clínica de testes diagnósticos invasivos e não invasivos e avaliará o impacto da farmacoterapia baseada em endotipo nos resultados relacionados com o doente. Os resultados podem contribuir para o refinamento de algoritmos diagnósticos e estratégias de gestão centradas no doente.