SIEC Analizy Mikrokrążenia Wieńcowego (COMA-NET)

Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczącymi przewlekłych zespołów wieńcowych, nawet do 70% pacjentów z objawami dławicowymi i niedokrwieniem w badaniach nieinwazyjnych nie wykazuje istotnej choroby tętnic wieńcowych w koronarografii (INOCA – niedokrwienie z nieobturacyjnymi tętnicami wieńcowymi). Patofizjologia tego stanu może obejmować czynnościowe lub strukturalne nieprawidłowości mikrokrążenia wieńcowego.

Wspomniane wytyczne ESC rekomendują inwazyjne badanie czynnościowe tętnic wieńcowych jako podstawową strategię diagnostyczną u pacjentów z INOCA/ANOCA z utrzymującymi się objawami i pogorszoną jakością życia pomimo leczenia farmakologicznego (rekomendacja klasy I). Identyfikacja specyficznego endotypu dysfunkcji mikrokrążenia wieńcowego (CMD) lub dławicy naczynioskurczowej nasierdziowej jest kluczowa dla wdrożenia optymalnej, ukierunkowanej terapii farmakologicznej. Dlatego niniejsze badanie adresuje istotną lukę w dowodach. Jako badanie wyższości, ma na celu ustalenie, czy farmakoterapia ukierunkowana na endotyp jest lepsza od standardowej opieki w poprawie jakości życia i łagodzeniu objawów w okresie 3 miesięcy. Główna hipoteza zakłada, że terapia ukierunkowana na endotyp spowoduje większą poprawę w skali Seattle Angina Questionnaire (SAQ) w porównaniu z terapią standardową po 3 miesiącach obserwacji. COMA.NET (COronary Microcirculation Analysis NETwork) to prospektywne, randomizowane, otwarte, interwencyjne badanie kliniczne z równoległym układem grup. Kwalifikująca się próba dla tego badania obejmuje dorosłych z przewlekłym zespołem wieńcowym, udokumentowanym niedokrwieniem mięśnia sercowego i wykluczoną obturacyjną chorobą wieńcową, potwierdzoną inwazyjną koronarografią lub tomografią komputerową tętnic wieńcowych (CCTA) (zdefiniowaną jako brak istotnego zwężenia tętnic wieńcowych nasierdziowych).

Wielkość próby została obliczona przy użyciu konserwatywnego podejścia porównującego średnie zmiany wyników między grupami, z dwustronnym poziomem alfa 0,05 i mocą statystyczną 80%. Przy tych założeniach wymagane jest około 160 ocenialnych uczestników. Przewidywany wskaźnik ubytku wynosi 15% (w tym utrata do obserwacji i niekompletne dane z kwestionariuszy), więc planowana całkowita rekrutacja wynosi około 180–190 uczestników.

Uczestnicy zostaną randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup: grupy interwencyjnej lub grupy kontrolnej. Randomizacja zostanie przeprowadzona zgodnie z prostą procedurą randomizacji opartą na losowych liczbach generowanych komputerowo.

Zgodnie z protokołem badania, przed przyjęciem do szpitala wszyscy uczestnicy zostaną odpowiednio przygotowani poprzez odstawienie farmakoterapii, o której wiadomo, że wpływa na wazoreaktywność (np. niedihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego, takich jak werapamil i diltiazem), zgodnie z odpowiednimi okresami wypłukiwania.

Przy przyjęciu zostaną pobrane próbki krwi i moczu do analizy biomarkerów redoks i zapalnych, w tym: nieenzymatycznych przeciwutleniaczy, enzymatycznych przeciwutleniaczy, całkowitej zdolności antyoksydacyjnej i statusu oksydacyjnego, markerów uszkodzenia oksydacyjnego, cytokin, chemokin i czynników wzrostu, białek wzorca molekularnego związanego z uszkodzeniem (DAMP), metaloproteinaz macierzy (MMP 1-14) i ich inhibitorów tkankowych. Wszystkie analizy biomarkerów zostaną wykonane przy użyciu zwalidowanych metod laboratoryjnych zgodnie z protokołami.

Ogólna ocena jakości życia (QoL) zostanie przeprowadzona przy użyciu kwestionariusza Seattle Angina Questionnaire (SAQ), kwestionariusza EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L), skali uogólnionego zaburzenia lękowego-7 (GAD-7), 12-punktowej krótkiej formy badania zdrowia (SF-12) i testu 6-minutowego marszu (6MWT) na początku badania i podczas obserwacji.

Wszyscy uczestnicy przejdą przezklatkową echokardiografię. Prędkość przepływu wieńcowego w tętnicy zstępującej przedniej lewej (LAD) zostanie oceniona przy użyciu dopplera pulsacyjnego w spoczynku i podczas hiperemii wywołanej regadenosonem. Rezerwa prędkości przepływu wieńcowego (CFVR) zostanie obliczona jako stosunek prędkości przepływu wieńcowego w hiperemii do spoczynkowej.

Następnie, inwazyjna diagnostyka zostanie przeprowadzona w obu grupach w dwóch kolejnych etapach:

1. Test wazomotoryczny tętnic wieńcowych: Dożylne podanie acetylocholiny w rosnących stężeniach podczas koronarografii zostanie wykorzystane do oceny czynności wazomotorycznej naczyń nasierdziowych i mikrokrążenia.
2. Ocena funkcji mikrokrążenia: Rezerwa przepływu wieńcowego (CFR) i wskaźnik oporu mikrokrążenia (IMR) zostaną ocenione przy użyciu systemu Coroventis CoroFlow™ Cardiovascular System, z hiperemią wywołaną dożylnym regadenosonem. Endotypy CMD zostaną zdefiniowane zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami ESC na podstawie inwazyjnych pomiarów wieńcowych.

Następnie, po badaniach, pacjenci wypełnią numeryczną skalę oceniającą dyskomfort związany z procedurami.

W ramieniu interwencyjnym, leczenie przeciwdławicowe zostanie rozpoczęte zgodnie z aktualnymi wytycznymi ESC i dostosowane do specyficznych endotypów CMD. Grupa kontrolna otrzyma standardową farmakoterapię zgodnie z aktualną praktyką kliniczną, bez wyboru leczenia ukierunkowanego na endotyp.

Uczestnicy początkowo przydzieleni do grupy kontrolnej przejdą do ramienia interwencyjnego w 3-miesięcznej obserwacji. Po rewizji leczenia zgodnie ze zdiagnozowanym endotypem, obie grupy zostaną ponownie ocenione telefonicznie po 6 miesiącach od początku badania przy użyciu wcześniej opisanych skal. Uczestnicy w ramieniu interwencyjnym otrzymają telefoniczną kontrolę jeden miesiąc po rozpoczęciu interwencji w celu oceny stanu klinicznego, tolerancji leków i przestrzegania zaleceń oraz, jeśli to właściwe, zwiększenia dawek przepisanych leków.

Po 3 miesiącach od hospitalizacji wskaźnikowej, uczestnicy w ramieniu interwencyjnym przejdą ambulatoryjną kontrolę obejmującą SAQ, EQ-5D-5L, SF-12, 6-minutowy test marszu i skalę GAD-7. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone zgodnie z zasadami analizy zamiaru leczenia (ITT) i zgodnie z protokołem.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest różnica międzygrupowa w zmianie łącznego wyniku SAQ po 3 miesiącach.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmują:

• Porównanie strategii leczenia
• Ocenę dokładności diagnostycznej parametru echokardiograficznego CFVR
• Częstość zdarzeń niepożądanych
• Związki między biomarkerami a CMD
• Identyfikację czynników ryzyka dla specyficznych endotypów CMD

Badanie rozpoczęło się w październiku 2025. Rekrutacja uczestników potrwa około 21 miesięcy. Data pierwotnego zakończenia nastąpi w momencie, gdy ostatni włączony pacjent zostanie poddany obserwacji (szacowany październik 2027). Całkowita data zakończenia badania, zdefiniowana jako zakończenie wszystkich procedur związanych z badaniem i obserwacji, jest oczekiwana w marcu 2028.

To badanie ma na celu dostarczenie kompleksowych danych dotyczących epidemiologii, patofizjologicznych endotypów i biomarkerów zaburzeń wazomotorycznych tętnic wieńcowych u pacjentów z INOCA. Ponadto, oceni kliniczną użyteczność inwazyjnych i nieinwazyjnych testów diagnostycznych oraz oceni wpływ farmakoterapii opartej na endotypie na wyniki związane z pacjentem. Wyniki mogą przyczynić się do udoskonalenia algorytmów diagnostycznych i strategii zarządzania skoncentrowanych na pacjencie.