COronoary Microcirculation Analysis NETwork (COMA-NET)

Volgens de richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) voor chronische coronairsyndromen vertoont tot 70% van de patiënten met angina pectoris-symptomen en ischemie bij niet-invasieve tests geen significante coronaire hartziekte op coronaire angiografie (INOCA - Ischemia with Non-Obstructive Coronary Arteries). De onderliggende pathofysiologie van deze aandoening kan functionele of structurele afwijkingen van de coronaire microcirculatie omvatten.

De bovengenoemde ESC-richtlijnen adviseren invasieve coronaire functionele tests als primaire diagnostische strategie bij patiënten met INOCA/ANOCA die aanhoudend symptomatisch zijn en een verminderde levenskwaliteit hebben, ondanks medische behandeling (Klasse I-aanbeveling). Identificatie van het specifieke coronaire microvasculaire dysfunctie (CMD)-endotype of epicardiaal vasospastische angina is cruciaal voor de introductie van optimale, gerichte farmacologische therapie. Daarom adresseert deze studie een kritieke bewijskloof. Als superioriteitsstudie heeft deze tot doel te bepalen of endotype-geleide farmacotherapie superieur is aan standaardzorg in het verbeteren van de levenskwaliteit en het verlichten van symptomen gedurende een periode van 3 maanden. De primaire hypothese is dat endotype-geleide therapie een grotere verbetering in de Seattle Angina Questionnaire (SAQ)-score zal opleveren in vergelijking met standaardtherapie na 3 maanden follow-up. COMA.NET (COronary Microcirculation Analysis NETwork) is een prospectieve, gerandomiseerde, open-label, interventionele klinische studie met een parallelgroep-ontwerp. Het in aanmerking komende steekproef voor deze studie bestaat uit volwassenen met chronisch coronairsyndroom, bewezen myocardischemie en uitgesloten obstructieve coronaire hartziekte, hetzij door invasieve coronaire angiografie of coronaire computertomografie-angiografie (CCTA) (gedefinieerd als geen significante epicardiale coronaire stenose).

De steekproefgrootte is berekend met een conservatieve benadering die gemiddelde veranderingsscores tussen groepen vergelijkt, met een tweezijdig alfaniveau van 0,05 en 80% statistische power. Onder deze aannames zijn ongeveer 160 evalueerbare deelnemers vereist. We anticipeerden op een uitvalpercentage van 15% (inclusief verlies tot follow-up en onvolledige vragenlijstgegevens), dus de totale geplande inclusie is ongeveer 180-190 deelnemers.

Deelnemers worden gerandomiseerd in een 1:1-toewijzingsverhouding naar een van twee armen: de interventiegroep of de controlegroep. Randomisatie wordt uitgevoerd volgens een eenvoudige randomisatieprocedure gebaseerd op computergestuurde willekeurige getallen.

Volgens het studieprotocol zullen alle deelnemers vóór de ziekenhuisopname adequaat worden voorbereid door het staken van farmacotherapie waarvan bekend is dat deze interfereert met vasoreactiviteit (bijvoorbeeld niet-dihydropyridine calciumantagonisten zoals verapamil en diltiazem), in overeenstemming met de juiste wash-outperiodes.

Bij opname worden bloed- en urinemonsters verzameld voor analyse van redox- en inflammatoire biomarkers, waaronder: niet-enzymatische antioxidanten, enzymatische antioxidanten, totale antioxidantcapaciteit en oxidatieve status, markers van oxidatieve schade, cytokines, chemokines en groeifactoren, damage-associated molecular pattern (DAMP)-eiwitten, matrixmetalloproteïnases (MMP 1-14) en hun weefselremmers. Alle biomarkeranalyses worden uitgevoerd met gevalideerde laboratoriummethoden volgens protocollen.

Algemene levenskwaliteit (QoL)-beoordeling wordt uitgevoerd met behulp van de Seattle Angina Questionnaire (SAQ), EuroQol 5-Dimension 5-Level vragenlijst (EQ-5D-5L), Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7)-score, 12-item Short Form gezondheidsenquête (SF-12)-score en Six-Minute Walk Test (6MWT)-afstand bij baseline en tijdens de follow-up.

Alle deelnemers ondergaan transthoracale echocardiografie. De coronairsnelheid in de linker anterieure descendens (LAD)-slagader wordt beoordeeld met behulp van gepulseerde Doppler in rust en tijdens regadenoson-geïnduceerde hyperemie. De coronairsnelheidsreserve (CFVR) wordt berekend als de verhouding van hyperemische tot rustende coronairsnelheid.

Vervolgens worden invasieve diagnostiek uitgevoerd in beide groepen in twee opeenvolgende fasen:

1. Coronaire vasomotortesten: Intracoronaire bolustoediening van acetylcholine in toenemende concentraties tijdens coronaire angiografie wordt gebruikt om de epicardiale en microvasculaire vasomotorische functie te evalueren.
2. Microcirculatoire functie-evaluatie: De coronairflowreserve (CFR) en index van microvasculaire weerstand (IMR) worden beoordeeld met behulp van het Coroventis CoroFlow™ Cardiovascular System, met hyperemie geïnduceerd door intraveneuze regadenoson. CMD-endotypes worden gedefinieerd volgens vooraf bepaalde ESC-criteria gebaseerd op invasieve coronaire metingen.

Daarna, na de onderzoeken, zullen patiënten een numerieke beoordelingsschaal invullen om het ongemak geassocieerd met de procedures te evalueren.

In de interventie-arm wordt anti-angineuze behandeling gestart volgens de huidige ESC-richtlijnen en afgestemd op de specifieke CMD-endotypes. De controlegroep ontvangt standaard farmacotherapie volgens de huidige klinische praktijk, zonder endotype-specifieke behandelingselectie.

Deelnemers die aanvankelijk aan de controlegroep zijn toegewezen, zullen overstappen naar de interventie-arm bij de 3-maanden follow-up. Na behandelingherziening volgens het gediagnosticeerde endotype worden beide groepen telefonisch opnieuw beoordeeld op 6 maanden vanaf baseline met de eerder beschreven schalen. Deelnemers in de interventie-arm ontvangen een follow-up telefoongesprek een maand na aanvang van de interventie om de klinische status, medicatietolerantie en therapietrouw te beoordelen en, indien passend, de doseringen van voorgeschreven medicatie op te titreren.

Op 3 maanden na de indexopname ondergaan deelnemers in de interventie-arm een poliklinische follow-up evaluatie inclusief de SAQ, EQ-5D-5L, SF-12, 6-minuten wandeltest en GAD-7-score. Statistische analyses worden uitgevoerd volgens de intention-to-treat (ITT)- en per-protocolprincipes.

Het primaire eindpunt is het verschil tussen groepen in verandering in SAQ Samenvattingsscore op 3 maanden.

Secundaire eindpunten omvatten:

• Vergelijking van behandelstrategieën
• Beoordeling van diagnostische nauwkeurigheid van echocardiografische CFVR-parameter
• Incidentie van bijwerkingen
• Associaties tussen biomarkers en CMD
• Identificatie van risicofactoren voor specifieke CMD-endotypes

De studie is gestart in oktober 2025. Deelnemers worden geworven gedurende ongeveer 21 maanden. De primaire voltooiingsdatum vindt plaats op het moment dat de laatste ingesloten patiënt wordt gevolgd (geschat oktober 2027). De algehele studievoltooiingsdatum, gedefinieerd als voltooiing van alle studiegerelateerde procedures en follow-up, wordt verwacht in maart 2028.

Deze studie is gericht op het verstrekken van uitgebreide gegevens over de epidemiologie, pathofysiologische endotypes en biomarkers van coronaire vasomotoraandoeningen bij patiënten met INOCA. Bovendien evalueert deze de klinische bruikbaarheid van invasieve en niet-invasieve diagnostische tests en beoordeelt deze de impact van endotype-gebaseerde farmacotherapie op patiëntgerelateerde uitkomsten. De bevindingen kunnen bijdragen aan verfijning van diagnostische algoritmen en patiëntgerichte behandelstrategieën.