COronoary Microcirculation Analysis NETwork (COMA-NET)

Gemäß den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zu chronischen Koronarsyndromen zeigen bis zu 70 % der Patienten mit Angina-Symptomen und Ischämie in nicht-invasiven Tests keine signifikante koronare Herzkrankheit in der Koronarangiographie (INOCA - Ischämie mit nicht-obstruktiven Koronararterien). Die zugrunde liegende Pathophysiologie dieser Erkrankung kann funktionelle oder strukturelle Anomalien der Koronarmikrozirkulation umfassen.

Die genannten ESC-Leitlinien empfehlen invasive koronare Funktionstests als primäre diagnostische Strategie bei persistierend symptomatischen Patienten mit INOCA/ANOCA und eingeschränkter Lebensqualität trotz medikamentöser Behandlung (Klasse-I-Empfehlung). Die Identifizierung des spezifischen Koronarmikrogefäß-Dysfunktions (CMD)-Endotyps oder der epikardialen vasospastischen Angina ist entscheidend für die Einführung einer optimalen, gezielten pharmakologischen Therapie. Daher adressiert diese Studie eine kritische Evidenzlücke. Als Überlegenheitsstudie zielt sie darauf ab, zu bestimmen, ob eine endotypgeführte Pharmakotherapie der Standardversorgung in der Verbesserung der Lebensqualität und der Linderung von Symptomen über einen Zeitraum von 3 Monaten überlegen ist. Die primäre Hypothese ist, dass die endotypgeführte Therapie im Vergleich zur Standardtherapie nach 3 Monaten Follow-up zu einer größeren Verbesserung des Seattle-Angina-Fragebogen (SAQ)-Scores führt. COMA.NET (COronary Microcirculation Analysis NETwork) ist eine prospektive, randomisierte, offene, interventionelle klinische Studie mit parallelem Gruppen-Design. Die für diese Studie geeignete Stichprobe besteht aus Erwachsenen mit chronischem Koronarsyndrom, nachgewiesener Myokardischämie und ausgeschlossener obstruktiver Koronarerkrankung, entweder durch invasive Koronarangiographie oder Koronar-Computertomographie-Angiographie (CCTA) (definiert als keine signifikante epikardiale Koronarstenose).

Die Stichprobengröße wurde unter Verwendung eines konservativen Ansatzes berechnet, der mittlere Veränderungsscores zwischen den Gruppen vergleicht, mit einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 0,05 und 80 % statistischer Power. Unter diesen Annahmen werden etwa 160 auswertbare Teilnehmer benötigt. Wir rechneten mit einer Ausfallrate von 15 % (einschließlich Verlust zu Follow-up und unvollständiger Fragebogendaten), daher ist die geplante Gesamtrekrutierung etwa 180-190 Teilnehmer.

Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 einer von zwei Gruppen randomisiert: der Interventionsgruppe oder der Kontrollgruppe. Die Randomisierung erfolgt nach einem einfachen Randomisierungsverfahren basierend auf computergenerierten Zufallszahlen.

Gemäß dem Studienprotokoll werden vor der Krankenhausaufnahme alle Teilnehmer angemessen vorbereitet, indem die Pharmakotherapie abgesetzt wird, von der bekannt ist, dass sie die Vasoreaktivität beeinträchtigt (z. B. nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker wie Verapamil und Diltiazem), gemäß angemessener Auswaschperioden.

Bei Aufnahme werden Blut- und Urinproben zur Analyse von Redox- und Entzündungsbiomarkern gesammelt, einschließlich: nicht-enzymatischer Antioxidantien, enzymatischer Antioxidantien, Gesamtantioxidanskapazität und oxidativem Status, Markern für oxidativen Schaden, Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren, Damage-Associated Molecular Pattern (DAMP)-Proteinen, Matrix-Metalloproteinasen (MMP 1-14) und deren Gewebeinhibitoren. Alle Biomarkeranalysen werden gemäß Protokollen unter Verwendung validierter Labormethoden durchgeführt.

Die allgemeine Lebensqualität (QoL)-Bewertung wird unter Verwendung des Seattle-Angina-Fragebogens (SAQ), des EuroQol 5-Dimension 5-Level-Fragebogens (EQ-5D-5L), des Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7)-Scores, des 12-item Short Form health survey (SF-12)-Scores und der Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT)-Distanz zu Baseline und beim Follow-up durchgeführt.

Alle Teilnehmer werden einer transthorakalen Echokardiographie unterzogen. Die Koronarflussgeschwindigkeit in der linken absteigenden (LAD) Arterie wird unter Verwendung von gepulstem Doppler in Ruhe und während Regadenoson-induzierter Hyperämie bewertet. Die Koronarflussgeschwindigkeitsreserve (CFVR) wird als Verhältnis von hyperämischer zu ruhender Koronarflussgeschwindigkeit berechnet.

Anschließend werden bei beiden Gruppen invasive Diagnostiken in zwei aufeinanderfolgenden Stufen durchgeführt:

1. Koronare Vasomotorentestung: Intrakoronare Bolusgabe von Acetylcholin in steigenden Konzentrationen während der Koronarangiographie wird verwendet, um die epikardiale und mikrovaskuläre Vasomotorfunktion zu bewerten.
2. Mikrozirkulatorische Funktionsbewertung: Die Koronarflussreserve (CFR) und der Index des mikrovaskulären Widerstands (IMR) werden unter Verwendung des Coroventis CoroFlow™ Cardiovascular Systems bewertet, mit Hyperämie induziert durch intravenöses Regadenoson. CMD-Endotypen werden gemäß vordefinierten ESC-Kriterien basierend auf invasiven Koronarmessungen definiert.

Danach werden die Patienten nach den Untersuchungen eine numerische Bewertungsskala ausfüllen, um das mit den Verfahren verbundene Unbehagen zu bewerten.

In der Interventionsgruppe wird die antianginöse Behandlung gemäß aktuellen ESC-Leitlinien eingeleitet und an die spezifischen CMD-Endotypen angepasst. Die Kontrollgruppe erhält Standard-Pharmakotherapie gemäß aktueller klinischer Praxis, ohne endotypspezifische Behandlungsauswahl.

Teilnehmer, die ursprünglich der Kontrollgruppe zugewiesen wurden, wechseln nach dem 3-Monats-Follow-up in die Interventionsgruppe. Nach Überarbeitung der Behandlung gemäß dem diagnostizierten Endotyp werden beide Gruppen nach 6 Monaten ab Baseline per Telefon unter Verwendung der zuvor beschriebenen Skalen neu bewertet. Teilnehmer in der Interventionsgruppe erhalten einen Follow-up-Anruf einen Monat nach Beginn der Intervention, um den klinischen Status, die Medikamentenverträglichkeit und -adhärenz zu bewerten und gegebenenfalls die Dosen der verschriebenen Medikamente zu steigern.

3 Monate nach der Index-Hospitalisierung unterziehen sich Teilnehmer der Interventionsgruppe einer ambulanten Follow-up-Bewertung einschließlich SAQ, EQ-5D-5L, SF-12, 6-Minuten-Gehtest und GAD-7-Score. Statistische Analysen werden gemäß den Intention-to-Treat (ITT)- und Per-Protokoll-Prinzipien durchgeführt.

Der primäre Endpunkt ist der Unterschied zwischen den Gruppen in der Veränderung des SAQ-Summary-Scores nach 3 Monaten.

Sekundäre Endpunkte umfassen:

• Vergleich der Behandlungsstrategien
• Bewertung der diagnostischen Genauigkeit des echokardiographischen CFVR-Parameters
• Inzidenz von unerwünschten Ereignissen
• Zusammenhänge zwischen Biomarkern und CMD
• Identifizierung von Risikofaktoren für spezifische CMD-Endotypen

Die Studie begann im Oktober 2025. Teilnehmer werden für etwa 21 Monate rekrutiert. Das primäre Abschlussdatum wird zu dem Zeitpunkt eintreten, zu dem der letzte eingeschriebene Patient nachverfolgt wurde (geschätzt Oktober 2027). Das Gesamtstudienabschlussdatum, definiert als Abschluss aller studienbezogenen Verfahren und Follow-up, wird voraussichtlich im März 2028 sein.

Diese Studie ist darauf ausgelegt, umfassende Daten bezüglich der Epidemiologie, pathophysiologischen Endotypen und Biomarker von koronaren Vasomotorstörungen bei Patienten mit INOCA bereitzustellen. Darüber hinaus wird sie die klinische Nützlichkeit invasiver und nicht-invasiver diagnostischer Tests bewerten und die Auswirkung einer endotypbasierten Pharmakotherapie auf patientenbezogene Ergebnisse beurteilen. Die Ergebnisse können zur Verfeinerung von diagnostischen Algorithmen und patientenzentrierten Managementstrategien beitragen.