COronoary Microcirculation Analysis NETwork (COMA-NET)

Enligt Europeiska kardiologiföreningens (ESC) riktlinjer för kroniska kärlsyndrom har upp till 70 % av patienter med anginasymtom och ischemi vid icke-invasiva tester ingen signifikant kranskärlssjukdom vid kranskärlsangiografi (INOCA - Ischemi med Icke-Obstruktiva Kranskärl). Den underliggande patofysiologin för detta tillstånd kan inkludera funktionella eller strukturella abnormiteter i den koronara mikrocirkulationen.

Ovanstående ESC-riktlinjer rekommenderar invasiv koronar funktionstestning som primär diagnostisk strategi för ihållande symptomatiska patienter med INOCA/ANOCA och nedsatt livskvalitet, trots medicinsk behandling (klass I-rekommendation). Identifiering av den specifika koronara mikrovaskulära dysfunktionens (CMD) endotyp eller epikardial vassospastisk angina är avgörande för införandet av optimal, målriktad farmakologisk terapi. Därför adresserar denna studie ett kritiskt kunskapsgap. Som ett överlägsenhetsförsök syftar det till att avgöra om endotypstyrd farmakoterapi är överlägsen standardvård i att förbättra livskvalitet och lindra symtom under en 3-månadersperiod. Den primära hypotesen är att endotypstyrd terapi kommer att resultera i en större förbättring av Seattle Angina Questionnaire (SAQ)-poäng jämfört med standardterapi vid 3 månaders uppföljning. COMA.NET (COronary Microcirculation Analysis NETwork) är en prospektiv, randomiserad, öppen, interventionsstudie med parallellgruppsdesign. Urvalet för denna studie består av vuxna med kroniskt kärlsyndrom, påvisad myokardischemi och utesluten obstruktiv kärlsjukdom, antingen genom invasiv kranskärlsangiografi eller koronar datortomografiangiografi (CCTA) (definierad som ingen signifikant epikardial kranskärlsstenos).

Stickprovsstorleken beräknades med ett konservativt tillvägagångssätt som jämför medelförändringspoäng mellan grupper, med en tvåsidig alfagräns på 0,05 och 80 % statistisk styrka. Under dessa antaganden krävs cirka 160 utvärderbara deltagare. Vi förväntade oss en bortfallsfrekvens på 15 % (inklusive förlust till uppföljning och ofullständiga frågeformulärdata), varför den totala planerade rekryteringen är cirka 180-190 deltagare.

Deltagarna kommer att randomiseras i ett 1:1-förhållande till en av två armar: interventionsgruppen eller kontrollgruppen. Randomisering kommer att utföras enligt en enkel randomiseringsprocedur baserad på datorgenererade slumptal.

Enligt studieförfarandet kommer alla deltagare att vara adekvat förberedda före sjukhusinläggning genom att avbryta farmakoterapi som är känd för att störa vasoreaktivitet (t.ex. icke-dihydropyridinkalciumkanalblockerare som verapamil och diltiazem), i enlighet med lämpliga utspolningsperioder.

Vid inläggning kommer blod- och urinprover att samlas in för analys av redox- och inflammationsbiomarkörer, inklusive: icke-enzymatiska antioxidanter, enzymatiska antioxidanter, total antioxidativ kapacitet och oxidativ status, markörer för oxidativ skada, cytokiner, kemokiner och tillväxtfaktorer, skadeassocierade molekylära mönsterproteiner (DAMP), matrixmetalloproteinaser (MMP 1-14) och deras vävnadshämmare. Alla biomarkörsanalyser kommer att utföras med validerade laboratoriemetoder enligt protokoll.

Övergripande livskvalitetsbedömning (QoL) kommer att utföras med Seattle Angina Questionnaire (SAQ), EuroQol 5-Dimension 5-Nivå frågeformulär (EQ-5D-5L), Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7) poäng, 12-punkts Short Form hälsoundersökning (SF-12) poäng och Six-Minute Walk Test (6MWT) distans vid baslinje och vid uppföljning.

Alla deltagare kommer att genomgå transtorakal ekkardiografi. Kranskärlshastighet i den vänstra framåtgående (LAD) artären kommer att bedömas med pulsvågsdoppler i vila och under regadenoson-inducerad hyperemi. Kranskärlshastighetsreserv (CFVR) kommer att beräknas som förhållandet mellan hyperemisk och vilande kranskärlshastighet.

Därefter kommer invasiv diagnostik att utföras i båda grupperna i två på varandra följande steg:

1. Kranskärlsvasomotorisk testning: Intrakoronar bolusadministration av acetylkolin i ökande koncentrationer under kranskärlsangiografi kommer att användas för att utvärdera epikardial och mikrovaskulär vasomotorfunktion.
2. Mikrocirkulationsfunktionsutvärdering: Kranskärlsflödesreserv (CFR) och mikrovaskulärt resistansindex (IMR) kommer att bedömas med Coroventis CoroFlow™ Cardiovascular System, med hyperemi inducerad av intravenöst regadenoson. CMD-endotyper kommer att definieras enligt förutbestämda ESC-kriterier baserade på invasiva koronarmätningar.

Därefter, efter undersökningarna, kommer patienterna att fylla i en numerisk skala som utvärderar obehaget associerat med procedurerna.

I interventionsarmen kommer antianginal behandling att inledas i enlighet med nuvarande ESC-riktlinjer och skräddarsys efter de specifika CMD-endotyperna. Kontrollgruppen kommer att få standardfarmakoterapi enligt nuvarande klinisk praxis, utan endotyp-specifik behandlingsval.

Deltagare som initialt tilldelats kontrollgruppen kommer att korsa över till interventionsarmen vid 3-månaders uppföljningen. Efter behandlingsrevision enligt den diagnostiserade endotypen kommer båda grupperna att omvärderas per telefon vid 6 månader från baslinje med de tidigare beskrivna skalorna. Deltagare i interventionsarmen kommer att få ett uppföljningstelefonsamtal en månad efter interventionsstart för att bedöma klinisk status, läkemedelstolerans och följsamhet och, om lämpligt, för att öka doserna av ordinerade läkemedel.

Vid 3 månader efter indexinläggningen kommer deltagare i interventionsarmen att genomgå en öppenvårdsuppföljning inklusive SAQ, EQ-5D-5L, SF-12, 6-minuters gångtest och GAD-7 poäng. Statistiska analyser kommer att utföras enligt intention-to-treat (ITT) och per-protokoll-principer.

Den primära slutpunkten är mellangruppsskillnaden i förändring av SAQ-sammanfattningspoäng vid 3 månader.

Sekundära slutpunkter inkluderar:

• Jämförelse av behandlingsstrategier
• Bedömning av diagnostisk noggrannhet för ekkardiografisk CFVR-parameter
• Förekomst av biverkningar
• Associationer mellan biomarkörer och CMD
• Identifiering av riskfaktorer för specifika CMD-endotyper

Studien påbörjades i oktober 2025. Deltagare kommer att rekryteras under cirka 21 månader. Det primära slutförandedatumet inträffar, vid den tiden, den sist inkluderade patienten följdes upp (beräknad oktober 2027). Det övergripande studiens slutförandedatum, definierat som slutförande av alla studie-relaterade procedurer och uppföljning, förväntas i mars 2028.

Denna studie är avsedd att tillhandahålla omfattande data om epidemiologi, patofysiologiska endotyper och biomarkörer för koronara vasomotorrubbningar hos patienter med INOCA. Dessutom kommer den att utvärdera den kliniska nyttan av invasiva och icke-invasiva diagnostiska tester och bedöma effekten av endotyp-baserad farmakoterapi på patientrelaterade utfall. Resultaten kan bidra till förfining av diagnostiska algoritmer och patientcentrerade hanteringsstrategier.