COronoary Microcirculation Analysis NETwork (COMA-NET)

Secondo le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) sulle sindromi coronariche croniche, fino al 70% dei pazienti che presentano sintomi anginosi e ischemia nei test non invasivi non dimostrano una malattia coronarica significativa all'angiografia coronarica (INOCA - Ischemia con Arterie Coronarie Non Ostruttive). La fisiopatologia sottostante di questa condizione può includere anomalie funzionali o strutturali della microcircolazione coronarica.

Le suddette linee guida ESC raccomandano i test funzionali coronarici invasivi come strategia diagnostica primaria nei pazienti con INOCA/ANOCA persistentemente sintomatici e con qualità della vita compromessa, nonostante il trattamento medico (raccomandazione di Classe I). L'identificazione dello specifico endotipo di disfunzione microvascolare coronarica (CMD) o dell'angina vasospastica epicardica è cruciale per l'introduzione di una terapia farmacologica ottimale e mirata. Pertanto, questo studio affronta un gap critico di evidenze. Come studio di superiorità, mira a determinare se la farmacoterapia guidata dall'endotipo sia superiore alle cure standard nel migliorare la qualità della vita e alleviare i sintomi in un periodo di 3 mesi. L'ipotesi primaria è che la terapia guidata dall'endotipo determinerà un miglioramento maggiore del punteggio del Seattle Angina Questionnaire (SAQ) rispetto alla terapia standard a 3 mesi di follow-up. COMA.NET (COronary Microcirculation Analysis NETwork) è uno studio clinico interventistico prospettico, randomizzato, in aperto, con disegno a gruppi paralleli. Il campione idoneo per questo studio è costituito da adulti con sindrome coronarica cronica, ischemia miocardica dimostrata ed esclusione di malattia coronarica ostruttiva, sia mediante angiografia coronarica invasiva che angiografia coronarica tomografica computerizzata (CCTA) (definita come assenza di stenosi coronarica epicardica significativa).

La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando un approccio conservativo confrontando i punteggi di cambiamento medio tra i gruppi, con un livello alfa bilaterale di 0,05 e una potenza statistica dell'80%. Con queste ipotesi, sono necessari circa 160 partecipanti valutabili. Abbiamo anticipato un tasso di attrito del 15% (inclusa perdita al follow-up e dati incompleti dei questionari), quindi l'arruolamento totale pianificato è di circa 180-190 partecipanti.

I partecipanti saranno randomizzati in un rapporto di allocazione 1:1 a uno dei due bracci: il gruppo di intervento o il gruppo di controllo. La randomizzazione sarà eseguita seguendo una procedura di randomizzazione semplice basata su numeri casuali generati dal computer.

Secondo il protocollo dello studio, prima del ricovero in ospedale, tutti i partecipanti saranno adeguatamente preparati interrompendo la farmacoterapia nota per interferire con la vasoreattività (ad esempio, calcio-antagonisti non diidropiridinici come verapamil e diltiazem), in conformità con i periodi di washout appropriati.

Al momento del ricovero, saranno raccolti campioni di sangue e urine per l'analisi di biomarcatori redox e infiammatori, inclusi: antiossidanti non enzimatici, antiossidanti enzimatici, capacità antiossidante totale e stato ossidativo, marcatori di danno ossidativo, citochine, chemochine e fattori di crescita, proteine DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern), metalloproteinasi della matrice (MMP 1-14) e i loro inibitori tissutali. Tutte le analisi dei biomarcatori saranno eseguite utilizzando metodi di laboratorio validati secondo i protocolli.

La valutazione complessiva della qualità della vita (QoL) sarà effettuata utilizzando il Seattle Angina Questionnaire (SAQ), il questionario EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L), il punteggio Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7), il punteggio del questionario sulla salute Short Form a 12 item (SF-12) e la distanza del test del cammino di sei minuti (6MWT) al basale e al follow-up.

Tutti i partecipanti si sottoporranno a ecocardiografia transtoracica. La velocità del flusso coronarico nell'arteria discendente anteriore sinistra (LAD) sarà valutata utilizzando il Doppler a onda pulsata a riposo e durante l'iperemia indotta da regadenoson. La riserva di velocità del flusso coronarico (CFVR) sarà calcolata come rapporto tra la velocità del flusso coronarico iperemico e quella a riposo.

Successivamente, la diagnostica invasiva sarà eseguita in entrambi i gruppi in due fasi consecutive:

1. Test vasomotori coronarici: la somministrazione intracoronarica in bolo di acetilcolina in concentrazioni crescenti durante l'angiografia coronarica sarà utilizzata per valutare la funzione vasomotoria epicardica e microvascolare.
2. Valutazione della funzione microcircolatoria: la riserva di flusso coronarico (CFR) e l'indice di resistenza microvascolare (IMR) saranno valutati utilizzando il sistema cardiovascolare Coroventis CoroFlow™, con iperemia indotta da regadenoson endovenoso. Gli endotipi CMD saranno definiti secondo i criteri ESC prestabiliti basati sulle misurazioni coronariche invasive.

Successivamente, dopo gli esami, i pazienti compileranno una scala di valutazione numerica che valuta il disagio associato alle procedure.

Nel braccio di intervento, il trattamento antianginoso sarà iniziato aderendo alle attuali linee guida ESC e personalizzato in base agli specifici endotipi CMD. Il gruppo di controllo riceverà la farmacoterapia standard secondo la pratica clinica corrente, senza selezione del trattamento specifica per l'endotipo.

I partecipanti inizialmente assegnati al gruppo di controllo passeranno al braccio di intervento al follow-up di 3 mesi. Dopo la revisione del trattamento secondo l'endotipo diagnosticato, entrambi i gruppi saranno rivalutati telefonicamente a 6 mesi dal basale utilizzando le scale precedentemente descritte. I partecipanti nel braccio di intervento riceveranno una telefonata di follow-up un mese dopo l'inizio dell'intervento per valutare lo stato clinico, la tollerabilità e l'aderenza ai farmaci e, se appropriato, per aumentare le dosi dei farmaci prescritti.

A 3 mesi dal ricovero indice, i partecipanti nel braccio di intervento si sottoporranno a una valutazione di follow-up ambulatoriale che include SAQ, EQ-5D-5L, SF-12, test del cammino di 6 minuti e punteggio GAD-7. Le analisi statistiche saranno eseguite secondo i principi intention-to-treat (ITT) e per-protocollo.

L'endpoint primario è la differenza tra i gruppi nel cambiamento del punteggio riassuntivo SAQ a 3 mesi.

Gli endpoint secondari includono:

• Confronto delle strategie di trattamento
• Valutazione dell'accuratezza diagnostica del parametro CFVR ecocardiografico
• Incidenza di eventi avversi
• Associazioni tra biomarcatori e CMD
• Identificazione dei fattori di rischio per specifici endotipi CMD

Lo studio è iniziato nell'ottobre 2025. I partecipanti saranno reclutati per circa 21 mesi. La data di completamento primario si verificherà al momento del follow-up dell'ultimo paziente arruolato (stimata ottobre 2027). La data di completamento complessiva dello studio, definita come il completamento di tutte le procedure e il follow-up correlati allo studio, è prevista per marzo 2028.

Questo studio è determinato a fornire dati completi riguardanti l'epidemiologia, gli endotipi fisiopatologici e i biomarcatori dei disturbi vasomotori coronarici nei pazienti con INOCA. Inoltre, valuterà l'utilità clinica dei test diagnostici invasivi e non invasivi e valuterà l'impatto della farmacoterapia basata sull'endotipo sugli outcome correlati al paziente. I risultati potrebbero contribuire al perfezionamento degli algoritmi diagnostici e delle strategie di gestione centrate sul paziente.