COronoary Mikrocirkulationsanalyse NETværk (COMA-NET)

Ifølge de Europæiske Kardiologiforeningens (ESC) retningslinjer for kroniske koronarsyndromer viser op til 70 % af patienter med anginøse symptomer og iskæmi i ikke-invasive tests ingen signifikant koronararteriesygdom ved koronarangiografi (INOCA - Iskæmi med Ikke-Obstruktiv Koronararteriesygdom).
Den underliggende patofysiologi for denne tilstand kan omfatte funktionelle eller strukturelle abnormiteter i koronarmikrocirkulationen.

De nævnte ESC-retningslinjer anbefaler invasiv koronar funktionstestning som en primær diagnostisk strategi for patienter med INOCA/ANOCA og nedsat livskvalitet, der forbliver symptomatiske på trods af medicinsk behandling (Klasse I anbefaling).
Identifikation af den specifikke koronarmikrovaskulære dysfunktions (CMD) endotype eller epikardial vasospastisk angina er afgørende for indførelsen af optimal, målrettet farmakologisk terapi.
Derfor adresserer denne undersøgelse et kritisk evidenshul.
Som et overlegenhedsforsøg sigter det mod at afgøre, om endotype-vejledt farmakoterapi er overlegen for standardbehandling i forbedring af livskvalitet og lindring af symptomer over en 3-måneders periode.
Den primære hypotese er, at endotype-vejledt terapi vil resultere i en større forbedring i Seattle Angina Spørgeskema (SAQ) score sammenlignet med standardterapi efter 3 måneders opfølgning.
COMA.NET (COronary Microcirculation Analysis NETwork) er et prospektivt, randomiseret, åbent, interventionsklinisk forsøg med en parallelgruppedesign.
Det kvalificerede udvalg for denne undersøgelse består af voksne med kronisk koronarsyndrom, påvist myokardieiskæmi og udelukket obstruktiv koronarsygdom, enten ved invasiv koronarangiografi eller koronar computertomografi angiografi (CCTA) (defineret som ingen signifikant epikardial koronar stenose).

Stikprøvestørrelsen blev beregnet ved hjælp af en konservativ tilgang, der sammenligner gennemsnitlige ændringsscore mellem grupper, med et tosidet alfapunkt på 0,05 og 80 % statistisk styrke.
Under disse antagelser er cirka 160 evaluerbare deltagere påkrævet.
Vi forventede et frafald på 15 % (inklusive tab til opfølgning og ufuldstændige spørgeskemadata), så den samlede planlagte indskrivning er cirka 180-190 deltagere.

Deltagerne vil blive randomiseret i et 1:1 allocationsforhold til en af to arme: interventionsgruppen eller kontrolgruppen.
Randomisering vil blive udført efter en simpel randomiseringsprocedure baseret på computergenererede tilfældige tal.

Ifølge forsøgsprotokollen vil alle deltagere blive tilstrækkeligt forberedt før hospitalsindlæggelsen ved at ophøre med farmakoterapi, der kendes for at interferere med vasoreaktivitet (f.eks. ikke-dihydropyridin calciumkanalblokkere som verapamil og diltiazem), i overensstemmelse med passende washout-perioder.

Ved indlæggelse vil blod- og urinprøver blive indsamlet til analyse af redox- og inflammatoriske biomarkører, herunder: ikke-enzymatiske antioxidanter, enzymatiske antioxidanter, total antioxidativ kapacitet og oxidativ status, markører for oxidativ skade, cytokiner, kemokiner og vækstfaktorer, skade-associerede molekylære mønster (DAMP) proteiner, matrix metalloproteinaser (MMP 1-14) og deres vævshæmmere.
Alle biomarkøranalyser vil blive udført ved hjælp af validerede laboratoriemetoder i henhold til protokoller.

Samlet Livskvalitet (QoL) vurdering vil blive udført ved hjælp af Seattle Angina Spørgeskema (SAQ), EuroQol 5-Dimension 5-Niveau spørgeskema (EQ-5D-5L), Generaliseret Angstlidelse-7 (GAD-7) score, 12-item Short Form sundhedsundersøgelse (SF-12) score og Seks-Minut Gang Test (6MWT) distance ved baseline og ved opfølgningen.

Alle deltagere vil gennemgå transtorakal ekkokardiografi.
Koronar strømningshastighed i den venstre anteriore descendens (LAD) arterie vil blive vurderet ved hjælp af pulsbolge-Doppler i hvile og under regadenoson-induceret hyperæmi.
Koronar strømningshastighedsreserve (CFVR) vil blive beregnet som forholdet mellem hyperæmisk og hvile koronar strømningshastighed.

Derefter vil invasiv diagnostik blive udført i begge grupper i to på hinanden følgende faser:

1. Koronar vasomotor testning: Intrakoronar bolusadministration af acetylcholin i stigende koncentrationer under koronarangiografi vil blive brugt til at evaluere epikardial og mikrovaskulær vasomotor funktion.
2. Mikrocirkulatorisk funktionsevaluering: Koronar flowreserve (CFR) og indeks for mikrovaskulær modstand (IMR) vil blive vurderet ved hjælp af Coroventis CoroFlow™ Cardiovascular System, med hyperæmi induceret af intravenøs regadenoson.
   CMD endotyper vil blive defineret i henhold til forudbestemte ESC kriterier baseret på invasive koronarmålinger.

Derefter, efter undersøgelserne, vil patienter udfylde en numerisk vurderingsskala, der evaluerer ubehaget forbundet med procedurene.

I interventionsarmen vil antianginøs behandling blive påbegyndt i overensstemmelse med nuværende ESC-retningslinjer og skræddersyet til de specifikke CMD endotyper.
Kontrolgruppen vil modtage standard farmakoterapi i henhold til nuværende klinisk praksis, uden endotype-specifik behandlingsvalg.

Deltagere oprindeligt tildelt kontrolgruppen vil krydse over til interventionsarmen ved 3-måneders opfølgningen.
Efter behandlingsrevision i henhold til den diagnosticerede endotype, vil begge grupper blive revurderet via telefon 6 måneder fra baseline ved hjælp af de tidligere beskrevne skalaer.
Deltagere i interventionsarmen vil modtage en opfølgningstelefonopringning en måned efter igangsættelse af interventionen for at vurdere klinisk status, medicintolerance og overholdelse og, hvis passende, for at øge doserne af de ordinerede lægemidler.

3 måneder efter indeksindlæggelsen vil deltagere i interventionsarmen gennemgå en ambulant opfølgningsevaluering inklusive SAQ, EQ-5D-5L, SF-12, 6-minut gang test og GAD-7 score.
Statistiske analyser vil blive udført i henhold til intention-to-treat (ITT) og per-protokol principper.

Det primære slutpunkt er forskellen mellem grupperne i ændring i SAQ Summary Score ved 3 måneder.

Sekundære slutpunkter inkluderer:

• Sammenligning af behandlingsstrategier
• Vurdering af diagnostisk nøjagtighed af ekkokardiografisk CFVR parameter
• Forekomst af bivirkninger
• Associationer mellem biomarkører og CMD
• Identifikation af risikofaktorer for specifikke CMD endotyper

Undersøgelsen startede i oktober 2025.
Deltagere vil blive rekrutteret i cirka 21 måneder.
Den primære afslutningsdato vil indtræffe på det tidspunkt, den sidste patient indskrevet blev fulgt op (estimeret oktober 2027).
Den samlede undersøgelsesafslutningsdato, defineret som afslutning af alle undersøgelsesrelaterede procedurer og opfølgning, forventes i marts 2028.

Dette forsøg er bestemt til at levere omfattende data vedrørende epidemiologi, patofysiologiske endotyper og biomarkør for koronar vasomotoriske forstyrrelser hos patienter med INOCA.
Yderligere vil det evaluere den kliniske nytte af invasive og ikke-invasive diagnostiske tests og vurdere effekten af endotype-baseret farmakoterapi på patientrelaterede udfald.
Resultaterne kan bidrage til forbedring af diagnostiske algoritmer og patientcentrerede behandlingsstrategier.