Koronar mikrosirkulasjonsanalyse nettverk (COMA-NET)

I følge European Society of Cardiology (ESC)-retningslinjene for kroniske koronarsyndromer, viser opptil 70 % av pasienter som presenterer med angina symptomer og iskemi på ikke-invasive tester ingen signifikant koronarsykdom på koronarangiografi (INOCA - Iskemi med Ikke-Obstruktiv Koronararteriesykdom). Den underliggende patofysiologien til denne tilstanden kan inkludere funksjonelle eller strukturelle abnormaliteter i koronarmikrosirkulasjonen.

De nevnte ESC-retningslinjene anbefaler invasiv koronar funksjonstesting som en primær diagnostisk strategi i vedvarende symptomatiske pasienter med INOCA/ANOCA og redusert livskvalitet, til tross for medisinsk behandling (Klasse I-anbefaling). Identifisering av den spesifikke koronarmikrovaskulære dysfunksjonen (CMD) endotypen eller epikardial vasospastisk angina er avgjørende for innføringen av optimal, målrettet farmakologisk terapi. Derfor adresserer denne studien et kritisk kunnskapshull. Som en overlegenhetsstudie, har den som mål å fastslå om endotype-veiledet farmakoterapi er overlegen standardbehandling i forbedring av livskvalitet og lindring av symptomer over en 3-måneders periode. Den primære hypotesen er at endotype-veiledet terapi vil resultere i en større forbedring i Seattle Angina Questionnaire (SAQ) score sammenlignet med standardterapi ved 3 måneders oppfølging. COMA.NET (COronary Microcirculation Analysis NETwork) er en prospektiv, randomisert, åpen, intervensjonell klinisk studie med parallellgruppe design. Det kvalifiserte utvalget for denne studien består av voksne med kronisk koronarsyndrom, påvist myokardisk iskemi, og utelukket obstruktiv koronarsykdom, enten ved invasiv koronarangiografi eller koronar CT-angiografi (CCTA) (definert som ingen signifikant epikardial koronarstenose).

Utvalgsstørrelsen ble beregnet ved bruk av en konservativ tilnærming som sammenligner gjennomsnittlige endringsskårer mellom grupper, med en tosidig alfanivå på 0,05 og 80 % statistisk styrke. Under disse forutsetningene kreves det omtrent 160 evaluerbare deltakere. Vi forventet en frafallsrate på 15 % (inkludert tapt oppfølging og ufullstendige spørreskjema-data), derfor er total planlagt påmelding omtrent 180-190 deltakere.

Deltakere vil bli randomisert i et 1:1 forhold til en av to armer: intervensjonsgruppen eller kontrollgruppen. Randomisering vil bli utført etter en enkel randomiseringsprosedyre basert på datagenererte tilfeldige tall.

I følge studiens protokoll, før innleggelse på sykehus, vil alle deltakere være tilstrekkelig forberedt ved å avslutte farmakoterapi som er kjent for å forstyrre vasoreaktivitet (f.eks. ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokkere som verapamil og diltiazem), i samsvar med passende utvaskingsperioder.

Ved innleggelse vil blod- og urinprøver bli samlet for analyse av redoks- og inflammatoriske biomarkører, inkludert: ikke-enzymatiske antioksidanter, enzymatiske antioksidanter, total antioksidativ kapasitet og oksidativ status, markører for oksidativ skade, cytokiner, kjemokiner og vekstfaktorer, skade-assosierte molekylære mønster (DAMP) proteiner, matriks metalloproteinaser (MMP 1-14) og deres vevshemmere. Alle biomarkøranalyser vil bli utført ved bruk av validerte laboratoriemetoder i henhold til protokoller.

Generell livskvalitet (QoL) vurdering vil bli utført ved bruk av Seattle Angina Questionnaire (SAQ), EuroQol 5-Dimension 5-Nivå spørreskjema (EQ-5D-5L), Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7) score, 12-item Short Form helseundersøkelse (SF-12) score og Seks-Minutters Gang Test (6MWT) distanse ved baseline og ved oppfølging.

Alle deltakere vil gjennomgå transtorakal ekkokardiografi. Koronar strømningshastighet i venstre anteriore descendens (LAD) arterie vil bli vurdert ved bruk av puls-bølge Doppler i hvile og under regadenoson-indusert hyperemi. Koronar strømningshastighetsreserve (CFVR) vil bli beregnet som forholdet mellom hyperemisk og hvile koronar strømningshastighet.

Deretter vil invasiv diagnostikk bli utført i begge grupper i to påfølgende stadier:

1. Koronar vasomotor testing: Intrakoronar bolus administrering av acetylkolin i økende konsentrasjoner under koronarangiografi vil bli brukt til å evaluere epikardial og mikrovaskulær vasomotor funksjon.
2. Mikrosirkulatorisk funksjonsevaluering: Koronar strømningsreserve (CFR) og indeks for mikrovaskulær motstand (IMR) vil bli vurdert ved bruk av Coroventis CoroFlow™ Cardiovascular System, med hyperemi indusert av intravenøs regadenoson. CMD endotyper vil bli definert i henhold til forhåndsbestemte ESC kriterier basert på invasive koronarmålinger.

Deretter, etter undersøkelsene, vil pasienter fullføre en numerisk vurderingsskala som evaluerer ubehaget assosiert med prosedyrene.

I intervensjonsarmen vil antianginal behandling bli initiert i samsvar med gjeldende ESC-retningslinjer og tilpasset de spesifikke CMD endotypene. Kontrollgruppen vil motta standard farmakoterapi i henhold til gjeldende klinisk praksis, uten endotype-spesifikk behandlingsseleksjon.

Deltakere som opprinnelig ble tildelt kontrollgruppen vil kryss over til intervensjonsarmen ved 3-måneders oppfølging. Etter behandlingsrevisjon i henhold til den diagnostiserte endotypen, vil begge grupper bli revurdert per telefon ved 6 måneder fra baseline ved bruk av de tidligere beskrevne skalaene. Deltakere i intervensjonsarmen vil motta en oppfølgende telefonsamtale en måned etter initiering av intervensjonen for å vurdere klinisk status, medikamenttoleranse og overholdelse og, hvis passende, for å øke dosene av foreskrevne medikamenter.

Ved 3 måneder etter indeksinnleggelse, vil deltakere i intervensjonsarmen gjennomgå en poliklinisk oppfølgingsvurdering inkludert SAQ, EQ-5D-5L, SF-12, 6-minutters gang test, og GAD-7 score. Statistiske analyser vil bli utført i henhold til intensjon-til-behandle (ITT) og per-protokoll prinsipper.

Det primære endepunktet er mellom-gruppe forskjellen i endring i SAQ Summary Score ved 3 måneder.

Sekundære endepunkter inkluderer:

• Sammenligning av behandlingsstrategier
• Vurdering av diagnostisk nøyaktighet av ekkokardiografisk CFVR parameter
• Forekomst av uønskede hendelser
• Assosiasjoner mellom biomarkører og CMD
• Identifikasjon av risikofaktorer for spesifikke CMD endotyper

Studien startet i oktober 2025. Deltakere vil bli rekruttert i omtrent 21 måneder. Den primære fullføringsdatoen vil inntreffe, på det tidspunktet, den siste pasienten som ble inkludert ble fulgt opp (estimert oktober 2027). Den overordnede studie fullføringsdatoen, definert som fullføring av alle studie-relaterte prosedyrer og oppfølging, er forventet i mars 2028.

Denne studien er bestemt på å gi omfattende data angående epidemiologi, patofysiologiske endotyper, og biomarkører av koronar vasomotoriske forstyrrelser i pasienter med INOCA. Videre vil den evaluere den kliniske nytten av invasive og ikke-invasive diagnostiske tester og vurdere effekten av endotype-basert farmakoterapi på pasient-relaterte utfall. Funnene kan bidra til forbedring av diagnostiske algoritmer og pasientsentrerte behandlingsstrategier.