Transplantace mikrobioty v terapii hepatické encefalopatie (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Poranění z válečných konfliktů i metabolické poruchy mohou vést k poškození jater přímo nebo nepřímo prostřednictvím PTSD, metabolických poruch a/nebo zneužívání alkoholu. Tato jaterní poškození vyúsťují v cirhózu, která postihuje 4,9 milionu pacientů v USA, z nichž >80 000 jsou veteráni. Navíc mnoho veteránů s cirhózou zůstává nediagnostikováno, což naznačuje, že tato čísla jsou podhodnocena. Hlavní komplikací cirhózy, která je zhoršována zneužíváním alkoholu a PTSD, je jaterní encefalopatie (HE), která postihuje >50 % veteránů s cirhózou. Současné terapie HE jsou laktulóza (levná, ale obtížně tolerovatelná) a rifaximin (drahý a druhá volba). Avšak i přes tyto terapie má velká skupina pacientů opakované epizody HE. Tato recidiva zhoršuje klinické (přijetí do nemocnice, pády, úmrtí), psychosociální (kumulativní poškození mozku, špatná kvalita života, invalidita, stres pro rodinu) a finanční výsledky pro pacienty, rodiny a VHA. Mikrobiální transplantace (MTT) nebo fekální mikrobiální transplantace (FMT) má potenciál tento cyklus přerušit. Byly publikovány randomizované kontrolované studie fáze 1 a fáze 2a, které definovaly bezpečné a přijatelné způsoby MTT pro veterány s HE. MTT byla přijatelná pro většinu oslovených veteránů. Avšak dopad MTT v prevenci recidivy HE v multidisciplinárním kontextu je nejasný, zejména u těch, kteří užívají pouze laktulózu, versus těch, kteří užívají rifaximin.

Centrální hypotéza je: Mikrobiální transplantace podávaná v kapslích významně sníží míru recidivy HE bez ohledu na užívání laktulózy nebo rifaximinu ve srovnání s placebem v multicentrické dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované klinické studii u veteránů s cirhózou.

V 6měsíční dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované, randomizované klinické studii u veteránů s cirhózou a HE na laktulóze nebo rifaximinu budou tyto specifické cíle použity k testování této hypotézy:

Cíl 1: Určit míru recidivy HE ve skupinách randomizovaných na MTT versus placebo: Pacienti z každého místa budou randomizováni v poměru 1:1 na přijímání MTT nebo placebových kapslí, které budou podávány dvakrát denně po dobu 2 týdnů. Pacienti budou sledováni měsíčně po dobu 6 měsíců. Recidiva HE bude definována pomocí standardních kritérií a bude primárním výsledkem. Bude provedena stratifikace podle užívání pouze laktulózy nebo laktulózy a rifaximinu.

Cíl 2: Určit účinek MTT na hospitalizace ze všech příčin, úmrtí a transplantaci jater ve srovnání s placebem. Tato analýza bude studovat bezpečnostní výsledky jiné než HE mezi skupinami.

Cíl 3: Určit dopad MTT na systémový zánět, strukturu a funkci mikrobiálního společenství a uchycení dárce v čase ve srovnání s placebem. Ve skupinách MTT a placeba bude studována stolní mikrobiom pro uchycení dárce, strukturu mikrobiomu (stolní metagenomika) a funkci mikrobiomu (cílená a necílená metabolomika ze stolice a krve) k určení dopadu MTT na příjemce a klinické výsledky. Budou analyzovány systémové zánětlivé změny a geny mikrobiální rezistence na antibiotika. Bude studováno individuální párování dárce-příjemce k vyhodnocení nejlepších kombinací.

Cíl 4: Určit dopad MTT na kognitivní testování, kvalitu života související se zdravím a denní funkce. Budou analyzovány kognitivní testování, ověřené PRO a názory veteránů na FMT a studii.

Na základě příznivých výsledků naší jednocentrové studie fáze 2A bude zahrnuto 162 pacientů (polovina pouze na laktulóze a polovina na rifaximinu) napříč třemi místy. Bude použit složený přípravek MTP-101C, což je standardizovaná forma MTT cílená na dodání do distálního střeva. Budou vybráni tři racionálně vybraní dárci s vysokou relativní abundancí Lachnospiraceae pro maximalizaci uchycení a studium párování dárce-příjemce.