Terapia Transplantacji Mikrobioty w Encefalopatii Wątrobowej (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Urazy wojenne oraz zaburzenia metaboliczne mogą prowadzić do uszkodzenia wątroby bezpośrednio lub pośrednio poprzez PTSD, zaburzenia metaboliczne i/lub nadużywanie alkoholu. Te uszkodzenia wątroby prowadzą do marskości, która dotyka 4,9 miliona pacjentów w USA, z czego ponad 80 000 to weterani. Co więcej, wielu weteranów z marskością pozostaje niezdiagnozowanych, co sugeruje, że te liczby są niedoszacowane. Głównym powikłaniem marskości, nasilanym przez nadużywanie alkoholu i PTSD, jest encefalopatia wątrobowa (HE), która dotyka ponad 50% weteranów z marskością. Obecne terapie HE to laktuloza (tania, ale trudna do tolerowania) i ryfaksymina (droga i stosowana w drugiej linii). Jednak pomimo tych terapii duża grupa pacjentów doświadcza nawracających epizodów HE. Te nawroty pogarszają wyniki kliniczne (ponowne hospitalizacje, upadki, śmierć), psychospołeczne (kumulujące się uszkodzenie mózgu, niska jakość życia, niepełnosprawność, obciążenie rodziny) oraz finansowe dla pacjentów, rodzin i VHA. Terapia przeszczepu mikrobioty (MTT) lub przeszczep mikrobioty kałowej (FMT) ma potencjał, aby przerwać ten cykl. Opublikowano badania fazy 1 i fazy 2a z randomizacją i grupą kontrolną (RCT), które określiły bezpieczne i akceptowalne drogi podania MTT dla weteranów z HE. MTT była akceptowalna dla większości weteranów, którzy zostali zaproszeni do badania. Jednak wpływ MTT na zapobieganie nawrotom HE w kontekście wieloośrodkowym jest niejasny, zwłaszcza u osób stosujących tylko laktulozę w porównaniu z tymi stosującymi ryfaksyminę.

Główna hipoteza brzmi: Terapia przeszczepu mikrobioty podawana w kapsułkach znacząco zmniejszy częstość nawrotów HE, niezależnie od stosowania laktulozy lub ryfaksyminy, w porównaniu z placebo w wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem weteranów z marskością.

W 6-miesięcznym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem weteranów z marskością i HE stosujących laktulozę lub ryfaksyminę, do przetestowania tej hipotezy zostaną użyte następujące konkretne cele:

Cel 1: Określenie częstości nawrotów HE w grupach randomizowanych do MTT versus placebo: Pacjenci z każdego ośrodka zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania kapsułek MTT lub placebo, które będą podawane dwa razy dziennie przez 2 tygodnie. Pacjenci będą obserwowani miesięcznie przez 6 miesięcy. Nawrót HE będzie definiowany przy użyciu standardowych kryteriów i będzie głównym punktem końcowym. Zostanie przeprowadzona stratyfikacja według stosowania samej laktulozy lub laktulozy i ryfaksyminy.

Cel 2: Określenie wpływu MTT na hospitalizacje z wszystkich przyczyn, śmierć i przeszczep wątroby w porównaniu z placebo. Ta analiza zbada wyniki bezpieczeństwa inne niż HE między grupami.

Cel 3: Określenie wpływu MTT na ogólnoustrojowy stan zapalny, strukturę i funkcję społeczności mikrobiologicznej oraz przeszczepienie dawcy w czasie w porównaniu z placebo. W grupach MTT i placebo mikrobiom kałowy będzie badany pod kątem przeszczepienia dawcy, struktury mikrobiomu (metagenomika kału) i funkcji mikrobiomu (ukierunkowana i nieukierunkowana metabolomika z kału i krwi) w celu określenia wpływu MTT na biorców i wyniki kliniczne. Zostaną przeanalizowane zmiany ogólnoustrojowego stanu zapalnego oraz geny oporności na antybiotyki w mikrobiomie. Zostanie zbadane indywidualne dopasowanie dawcy i biorcy w celu oceny najlepszych kombinacji.

Cel 4: Określenie wpływu MTT na testy poznawcze, jakość życia związaną ze zdrowiem oraz codzienne funkcjonowanie. Zostaną przeanalizowane testy poznawcze, zatwierdzone PRO oraz opinie weteranów na temat FMT i badania.

Na podstawie korzystnych wyników naszego jednoośrodkowego badania fazy 2A, 162 pacjentów (połowa stosująca tylko laktulozę i połowa stosująca ryfaksyminę) z trzech ośrodków zostanie włączonych do badania. Zostanie użyty związek MTP-101C, który jest standaryzowaną formą MTT ukierunkowaną na dostarczanie do dystalnej części jelita. Zostaną wybrani trzech racjonalnie wyselekcjonowani dawcy z wysoką względną obfitością Lachnospiraceae w celu maksymalizacji przeszczepienia i zbadania dopasowania dawcy i biorcy.