Microbiota trAnSplant ThERaPy In hEpatiC Encephalopathy (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

As lesões de guerra, bem como as perturbações metabólicas, podem resultar em lesões hepáticas direta ou indiretamente através de TEPT, perturbações metabólicas e/ou abuso de álcool. Estas lesões hepáticas culminam em cirrose, que afeta 4,9 milhões de pacientes nos EUA, >80 000 dos quais são Veteranos. Além disso, numerosos Veteranos com cirrose permanecem não diagnosticados, sugerindo que estes números são uma subestimação. Uma das principais complicações da cirrose, que é exacerbada pelo abuso de álcool e pelo TEPT, é a encefalopatia hepática (EH), que afeta >50% dos Veteranos com cirrose. As terapias atuais para a EH são a lactulose (barata, mas difícil de tolerar) e a rifaximina (cara e de segunda linha). No entanto, apesar destas terapias, um grande grupo de pacientes tem episódios recorrentes de EH. Estas recorrências agravam os resultados clínicos (reinternações, quedas, morte), psicossociais (lesão cerebral cumulativa, baixa qualidade de vida, incapacidade, stress na família) e financeiros para os pacientes, famílias e o VHA. A terapia de transplante de microbiota (MTT) ou transplante de microbiota fecal (FMT) tem o potencial de interromper este ciclo. Existem ensaios controlados randomizados (ECR) de Fase 1 e Fase 2a publicados que definiram rotas seguras e aceitáveis de MTT para Veteranos com EH. A MTT foi aceitável para a maioria dos Veteranos contactados. No entanto, o impacto da MTT na prevenção da recorrência da EH num contexto multicêntrico não é claro, especialmente naqueles que usam apenas lactulose versus aqueles que usam rifaximina.

A hipótese central é: A terapia de transplante microbiano administrada através de cápsulas reduzirá significativamente a taxa de recorrência da EH, independentemente do uso de lactulose ou rifaximina, em comparação com o placebo, num ensaio clínico multicêntrico, duplamente cego, controlado por placebo e randomizado em Veteranos com cirrose.

Num ensaio clínico de 6 meses, duplamente cego, multicêntrico, controlado por placebo e randomizado em Veteranos com cirrose e EH em lactulose ou rifaximina, estes objetivos específicos serão utilizados para testar esta hipótese:

Objetivo 1: Determinar a taxa de recorrência da EH nos grupos randomizados de MTT versus placebo: Os pacientes de cada local serão randomizados 1:1 para receber cápsulas de MTT ou placebo, que serão administradas duas vezes ao dia durante 2 semanas. Os pacientes serão acompanhados mensalmente durante 6 meses. A recorrência da EH será definida usando critérios padrão e será o resultado primário. Será realizada estratificação pelo uso de lactulose isoladamente ou lactulose e rifaximina.

Objetivo 2: Determinar o efeito da MTT nas hospitalizações por todas as causas, morte e transplante hepático em comparação com o placebo. Esta análise estudará resultados de segurança além da EH entre os grupos.

Objetivo 3: Determinar o impacto da MTT na inflamação sistémica, na estrutura e função da comunidade microbiana e no enxerto do doador ao longo do tempo em comparação com o placebo. Nos grupos de MTT e placebo, o microbioma fecal será estudado quanto ao enxerto do doador, estrutura do microbioma (metagenómica fecal) e função do microbioma (metabolómica direcionada e não direcionada a partir de fezes e sangue) para determinar o impacto da MTT nos recetores e nos resultados clínicos. Serão analisadas alterações inflamatórias sistémicas e genes microbianos de resistência a antibióticos. Será estudada a correspondência individual doador-recetor para avaliar as melhores combinações.

Objetivo 4: Determinar o impacto da MTT nos testes cognitivos, na qualidade de vida relacionada com a saúde e na função diária. Serão analisados testes cognitivos, PROs validados e o contributo dos Veteranos sobre a FMT e o ensaio.

Com base nos resultados favoráveis do nosso ensaio de fase 2A unicêntrico, serão incluídos 162 pacientes (metade em lactulose isoladamente e metade em rifaximina) nos três locais. Será utilizado o composto MTP-101C, que é uma forma padronizada de MTT que visa a entrega no intestino distal. Serão selecionados três doadores racionalmente escolhidos com alta abundância relativa de Lachnospiraceae para maximizar o enxerto e estudar a correspondência doador-recetor.