Terapia con trapianto di microbiota nell'encefalopatia epatica (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Le lesioni da guerra e i disturbi metabolici possono causare danni epatici direttamente o indirettamente attraverso PTSD, disturbi metabolici e/o abuso di alcol. Questi danni epatici culminano nella cirrosi, che colpisce 4,9 milioni di pazienti negli Stati Uniti, di cui >80.000 sono veterani. Inoltre, numerosi veterani con cirrosi rimangono non diagnosticati, suggerendo che questi numeri siano una sottostima. Una grave complicanza della cirrosi, aggravata dall'abuso di alcol e dal PTSD, è l'encefalopatia epatica (HE), che colpisce >50% dei veterani con cirrosi. Le attuali terapie per HE sono il lattulosio (economico ma difficile da tollerare) e la rifaximina (costosa e di seconda linea). Tuttavia, nonostante queste terapie, un ampio gruppo di pazienti presenta episodi ricorrenti di HE. Queste recidive peggiorano gli esiti clinici (riospedalizzazioni, cadute, morte), psicosociali (lesioni cerebrali cumulative, scarsa qualità della vita, disabilità, stress familiare) e finanziari per i pazienti, le famiglie e il VHA. La terapia con trapianto di microbiota (MTT) o trapianto di microbiota fecale (FMT) ha il potenziale per interrompere questo ciclo. Sono stati pubblicati studi randomizzati controllati (RCT) di Fase 1 e Fase 2a che hanno definito vie di somministrazione MTT sicure e accettabili per i veterani con HE. L'MTT è risultata accettabile per la maggior parte dei veterani contattati. Tuttavia, l'impatto dell'MTT nella prevenzione delle recidive di HE in un contesto multicentrico non è chiaro, specialmente in coloro che assumono solo lattulosio rispetto a quelli in terapia con rifaximina.

L'ipotesi centrale è: la terapia con trapianto di microbiota somministrata tramite capsule ridurrà significativamente il tasso di recidiva di HE, indipendentemente dall'uso di lattulosio o rifaximina, rispetto al placebo in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico su veterani con cirrosi.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo della durata di 6 mesi su veterani con cirrosi ed HE in terapia con lattulosio o rifaximina, questi obiettivi specifici verranno utilizzati per testare questa ipotesi:

Obiettivo 1: Determinare il tasso di recidiva di HE nei gruppi randomizzati MTT rispetto a placebo: i pazienti di ciascun sito verranno randomizzati 1:1 per ricevere capsule MTT o placebo, che verranno somministrate due volte al giorno per 2 settimane. I pazienti verranno seguiti mensilmente per 6 mesi. La recidiva di HE verrà definita utilizzando criteri standard e sarà l'esito primario. Verrà effettuata la stratificazione per uso di solo lattulosio o lattulosio e rifaximina.

Obiettivo 2: Determinare l'effetto dell'MTT sui ricoveri per tutte le cause, la morte e il trapianto di fegato rispetto al placebo. Questa analisi studierà gli esiti di sicurezza diversi dall'HE tra i gruppi.

Obiettivo 3: Determinare l'impatto dell'MTT sull'infiammazione sistemica, sulla struttura e funzione della comunità microbica e sull'attecchimento del donatore nel tempo rispetto al placebo. Nei gruppi MTT e placebo, il microbioma fecale verrà studiato per l'attecchimento del donatore, la struttura del microbioma (metagenomica fecale) e la funzione del microbioma (metabolomica mirata e non mirata da feci e sangue) per determinare l'impatto dell'MTT sui riceventi e sugli esiti clinici. Verranno analizzati i cambiamenti infiammatori sistemici e i geni microbici di resistenza agli antibiotici. Verrà studiato l'abbinamento donatore-ricevente individuale per valutare le migliori combinazioni.

Obiettivo 4: Determinare l'impatto dell'MTT sui test cognitivi, sulla qualità della vita correlata alla salute e sulla funzione quotidiana. Verranno analizzati i test cognitivi, i PRO validati e il feedback dei veterani su FMT e lo studio.

Sulla base dei risultati favorevoli del nostro studio di fase 2A monocentrico, verranno inclusi 162 pazienti (metà in terapia con solo lattulosio e metà con rifaximina) nei tre siti. Verrà utilizzato il composto MTP-101C, una forma standardizzata di MTT mirata al rilascio nell'intestino distale. Verranno selezionati tre donatori scelti razionalmente con elevata abbondanza relativa di Lachnospiraceae per massimizzare l'attecchimento e studiare l'abbinamento donatore-ricevente.