Микробиотная трАнсплантационная ТЕРапия при пЕченочной энЦефалопатии (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Травмы военного времени, а также метаболические расстройства могут приводить к повреждению печени напрямую или косвенно через ПТСР, метаболические нарушения и/или злоупотребление алкоголем. Эти повреждения печени приводят к циррозу, которым страдают 4,9 миллиона пациентов в США, из которых более 80 000 являются ветеранами. Более того, многие ветераны с циррозом остаются недиагностированными, что говорит о том, что эти цифры занижены. Основным осложнением цирроза, которое усугубляется злоупотреблением алкоголем и ПТСР, является печеночная энцефалопатия (ПЭ), которая поражает более 50% ветеранов с циррозом. Текущие методы лечения ПЭ включают лактулозу (недорогая, но плохо переносится) и рифаксимин (дорогой и препарат второй линии). Однако, несмотря на эти методы лечения, у значительной группы пациентов возникают повторные эпизоды ПЭ. Эти рецидивы ухудшают клинические (повторные госпитализации, падения, смерть), психосоциальные (кумулятивная травма головного мозга, низкое качество жизни, инвалидность, стресс для семьи) и финансовые исходы для пациентов, их семей и VHA. Трансплантация микробиоты (МТТ) или трансплантация фекальной микробиоты (FMT) имеет потенциал для прерывания этого цикла. Опубликованы рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) фазы 1 и фазы 2а, которые определили безопасные и приемлемые пути введения МТТ для ветеранов с ПЭ. МТТ была приемлемой для большинства ветеранов, к которым обращались. Однако влияние МТТ на предотвращение рецидивов ПЭ в условиях многоцентрового исследования неясно, особенно у тех, кто принимает только лактулозу, по сравнению с теми, кто принимает рифаксимин.

Основная гипотеза заключается в следующем: Трансплантация микробиоты, доставляемая через капсулы, значительно снизит частоту рецидивов ПЭ независимо от использования лактулозы или рифаксимина по сравнению с плацебо в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании у ветеранов с циррозом.

В 6-месячном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании у ветеранов с циррозом и ПЭ, получающих лактулозу или рифаксимин, для проверки этой гипотезы будут использованы следующие конкретные цели:

Цель 1: Определить частоту рецидивов ПЭ в группах, рандомизированных на МТТ или плацебо: Пациенты из каждого центра будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения капсул МТТ или плацебо, которые будут приниматься два раза в день в течение 2 недель. Пациенты будут наблюдаться ежемесячно в течение 6 месяцев. Рецидив ПЭ будет определяться с использованием стандартных критериев и будет основным исходом. Будет проведена стратификация по использованию только лактулозы или лактулозы и рифаксимина.

Цель 2: Определить влияние МТТ на госпитализации по любой причине, смертность и трансплантацию печени по сравнению с плацебо. Этот анализ изучит показатели безопасности, отличные от ПЭ, между группами.

Цель 3: Определить влияние МТТ на системное воспаление, структуру и функцию микробного сообщества, а также приживление донорского материала с течением времени по сравнению с плацебо. В группах МТТ и плацебо будет изучен микробиом стула для оценки приживления донорского материала, структуры микробиома (метагеномика стула) и функции микробиома (целевая и нецелевая метаболомика из стула и крови), чтобы определить влияние МТТ на реципиентов и клинические исходы. Будут проанализированы изменения системного воспаления и гены микробной устойчивости к антибиотикам. Будет изучено индивидуальное соответствие донор-реципиент для оценки наилучших комбинаций.

Цель 4: Определить влияние МТТ на когнитивное тестирование, качество жизни, связанное со здоровьем, и повседневное функционирование. Будут проанализированы когнитивное тестирование, валидированные PRO (отчеты пациентов) и мнения ветеранов о FMT и исследовании.

На основании благоприятных результатов нашего одноцентрового исследования фазы 2А, будут включены 162 пациента (половина принимает только лактулозу, половина — рифаксимин) из трех центров. Будет использован состав MTP-101C, который является стандартизированной формой МТТ, направленной на доставку в дистальный отдел кишечника. Будут выбраны три рационально отобранных донора с высокой относительной численностью Lachnospiraceae для максимизации приживления и изучения соответствия донор-реципиент.