Terapia de Trasplante de Microbiota en Encefalopatía Hepática (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Las lesiones en tiempos de guerra, así como los trastornos metabólicos, pueden provocar lesiones hepáticas directa o indirectamente a través del TEPT, trastornos metabólicos y/o consumo inadecuado de alcohol. Estas lesiones hepáticas culminan en cirrosis, que afecta a 4,9 millones de pacientes en EE.UU., de los cuales más de 80.000 son veteranos. Además, numerosos veteranos con cirrosis permanecen sin diagnosticar, lo que sugiere que estas cifras son una subestimación. Una complicación importante de la cirrosis, que se ve exacerbada por el consumo inadecuado de alcohol y el TEPT, es la encefalopatía hepática (EH), que afecta a más del 50% de los veteranos con cirrosis. Las terapias actuales para la EH son lactulosa (económica pero difícil de tolerar) y rifaximina (cara y de segunda línea). Sin embargo, a pesar de estas terapias, un gran grupo de pacientes presenta episodios recurrentes de EH. Estas recurrencias empeoran los resultados clínicos (reingresos, caídas, muerte), psicosociales (lesión cerebral acumulativa, mala calidad de vida, discapacidad, estrés familiar) y financieros para los pacientes, las familias y el VHA. La terapia de trasplante de microbiota (MTT) o trasplante de microbiota fecal (FMT) tiene el potencial de interrumpir este ciclo. Se han publicado ensayos controlados aleatorizados (ECA) de Fase 1 y Fase 2a que definieron rutas MTT seguras y aceptables para veteranos con EH. La MTT fue aceptable para la mayoría de los veteranos contactados. Sin embargo, el impacto de la MTT en la prevención de la recurrencia de la EH en un contexto multicéntrico no está claro, especialmente en aquellos que toman solo lactulosa frente a los que toman rifaximina.

La hipótesis central es: La terapia de trasplante microbiano administrada a través de cápsulas reducirá significativamente la tasa de recurrencia de la EH, independientemente del uso de lactulosa o rifaximina, en comparación con placebo, en un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en veteranos con cirrosis.

En un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo de 6 meses en veteranos con cirrosis y EH que toman lactulosa o rifaximina, se utilizarán estos objetivos específicos para probar esta hipótesis:

Objetivo 1: Determinar la tasa de recurrencia de la EH en los grupos aleatorizados con MTT frente a placebo: Los pacientes de cada centro se aleatorizarán 1:1 para recibir cápsulas de MTT o placebo, que se administrarán dos veces al día durante 2 semanas. Los pacientes serán seguidos mensualmente durante 6 meses. La recurrencia de la EH se definirá mediante criterios estándar y será el resultado primario. Se realizará una estratificación por uso de lactulosa sola o lactulosa y rifaximina.

Objetivo 2: Determinar el efecto de la MTT en las hospitalizaciones por todas las causas, la muerte y el trasplante de hígado en comparación con placebo. Este análisis estudiará los resultados de seguridad distintos de la EH entre los grupos.

Objetivo 3: Determinar el impacto de la MTT en la inflamación sistémica, la estructura y función de la comunidad microbiana y el injerto del donante a lo largo del tiempo en comparación con placebo. En los grupos de MTT y placebo, se estudiará el microbioma fecal para el injerto del donante, la estructura del microbioma (metagenómica fecal) y la función del microbioma (metabolómica dirigida y no dirigida de heces y sangre) para determinar el impacto de la MTT en los receptores y los resultados clínicos. Se analizarán los cambios inflamatorios sistémicos y los genes microbianos de resistencia a antibióticos. Se estudiará la compatibilidad individual donante-receptor para evaluar las mejores combinaciones.

Objetivo 4: Determinar el impacto de la MTT en las pruebas cognitivas, la calidad de vida relacionada con la salud y la función diaria. Se analizarán las pruebas cognitivas, los PRO validados y la opinión de los veteranos sobre el FMT y el ensayo.

Basándonos en los resultados favorables de nuestro ensayo de fase 2A en un solo centro, se incluirán 162 pacientes (la mitad solo con lactulosa y la mitad con rifaximina) en los tres centros. Se utilizará el compuesto MTP-101C, que es una forma estandarizada de MTT dirigida a la entrega en el intestino distal. Se seleccionarán tres donantes racionalmente elegidos con alta abundancia relativa de Lachnospiraceae para maximizar el injerto y estudiar la compatibilidad donante-receptor.