Mikrobiota-Transplantations-Therapie bei hepatischer Enzephalopathie (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Kriegsverletzungen sowie Stoffwechselstörungen können direkt oder indirekt durch PTBS, Stoffwechselstörungen und/oder Alkoholmissbrauch zu Leberschäden führen. Diese Leberschäden gipfeln in einer Zirrhose, von der in den USA 4,9 Millionen Patienten betroffen sind, darunter >80.000 Veteranen. Darüber hinaus bleiben zahlreiche Veteranen mit Zirrhose undiagnostiziert, was darauf hindeutet, dass diese Zahlen eine Unterschätzung darstellen. Eine Hauptkomplikation der Zirrhose, die durch Alkoholmissbrauch und PTBS verschlimmert wird, ist die hepatische Enzephalopathie (HE), die >50% der Veteranen mit Zirrhose betrifft. Aktuelle HE-Therapien sind Laktulose (günstig, aber schwer zu tolerieren) und Rifaximin (teuer und Zweitlinientherapie). Trotz dieser Therapien erleidet jedoch eine große Gruppe von Patienten wiederkehrende HE-Episoden. Diese Rückfälle verschlechtern die klinischen (Wiederaufnahmen, Stürze, Tod), psychosozialen (kumulative Hirnverletzungen, schlechte Lebensqualität, Behinderung, Belastung der Familie) und finanziellen Ergebnisse für die Patienten, Familien und das VHA. Die Mikrobiota-Transplantationstherapie (MTT) oder fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) hat das Potenzial, diesen Kreislauf zu unterbrechen. Es wurden Phase-1- und Phase-2a-randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) veröffentlicht, die sichere und akzeptable MTT-Wege für Veteranen mit HE definierten. MTT war für die meisten angesprochenen Veteranen akzeptabel. Die Auswirkung von MTT auf die Prävention von HE-Rückfällen in einem multizentrischen Kontext ist jedoch unklar, insbesondere bei Patienten mit ausschließlicher Laktulose- im Vergleich zu Rifaximin-Therapie.

Die zentrale Hypothese lautet: Mikrobielle Transplantationstherapie, die über Kapseln verabreicht wird, wird die Rate der HE-Rückfälle unabhängig von der Verwendung von Laktulose oder Rifaximin im Vergleich zu Placebo in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie mit Veteranen mit Zirrhose signifikant reduzieren.

In einer 6-monatigen, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie mit Veteranen mit Zirrhose und HE unter Laktulose oder Rifaximin werden diese spezifischen Ziele verwendet, um diese Hypothese zu testen:

Ziel 1: Bestimmung der HE-Rückfallrate in MTT- versus Placebo-randomisierten Gruppen: Patienten von jedem Standort werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um MTT- oder Placebo-Kapseln zu erhalten, die zweimal täglich über 2 Wochen verabreicht werden. Patienten werden monatlich über 6 Monate nachbeobachtet. Das Wiederauftreten von HE wird nach Standardkriterien definiert und das primäre Ergebnis sein. Eine Stratifizierung nach alleiniger Laktulose-Anwendung oder Laktulose und Rifaximin wird durchgeführt.

Ziel 2: Bestimmung der Wirkung von MTT auf Krankenhausaufenthalte aus allen Gründen, Tod und Lebertransplantation im Vergleich zu Placebo. Diese Analyse wird Sicherheitsergebnisse außer HE zwischen den Gruppen untersuchen.

Ziel 3: Bestimmung der Auswirkung von MTT auf systemische Entzündung, mikrobielle Gemeinschaftsstruktur und -funktion sowie Donor-Engraftment über die Zeit im Vergleich zu Placebo. In MTT- und Placebo-Gruppen wird das Stuhlmikrobiom auf Donor-Engraftment, Mikrobiomstruktur (Stuhl-Metagenomik) und Mikrobiomfunktion (gezielte und ungezielte Metabolomik aus Stuhl und Blut) untersucht, um die Auswirkung von MTT auf Empfänger und klinische Ergebnisse zu bestimmen. Systemische entzündliche Veränderungen und antibiotikaresistente mikrobielle Gene werden analysiert. Individuelle Donor-Empfänger-Paarungen werden untersucht, um die besten Kombinationen zu bewerten.

Ziel 4: Bestimmung der Auswirkung von MTT auf kognitive Tests, gesundheitsbezogene Lebensqualität und tägliche Funktion. Kognitive Tests, validierte PROs und das Feedback der Veteranen zu FMT und der Studie werden analysiert.

Basierend auf den positiven Ergebnissen unserer einzentrischen Phase-2A-Studie werden 162 Patienten (die Hälfte nur mit Laktulose und die Hälfte mit Rifaximin) über die drei Standorte eingeschlossen. Verbindung MTP-101C, eine standardisierte Form von MTT zur gezielten Abgabe in den distalen Darm, wird verwendet. Drei rational ausgewählte Donoren mit hoher Lachnospiraceae-Relativabundanz zur Maximierung des Engraftments und zur Untersuchung der Donor-Empfänger-Paarung werden ausgewählt.