Microbiota trAnSplant ThERaPy In hEpatiC Encephalopathy (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Les blessures de guerre ainsi que les troubles métaboliques peuvent entraîner des lésions hépatiques directement ou indirectement par le SSPT, les troubles métaboliques et/ou l'abus d'alcool. Ces lésions hépatiques aboutissent à une cirrhose, qui touche 4,9 millions de patients aux États-Unis, dont plus de 80 000 sont des anciens combattants. De plus, de nombreux anciens combattants atteints de cirrhose restent non diagnostiqués, ce qui suggère que ces chiffres sont sous-estimés. Une complication majeure de la cirrhose, exacerbée par l'abus d'alcool et le SSPT, est l'encéphalopathie hépatique (EH), qui affecte plus de 50 % des anciens combattants atteints de cirrhose. Les traitements actuels de l'EH sont le lactulose (peu coûteux mais difficile à tolérer) et la rifaximine (coûteuse et en deuxième intention). Cependant, malgré ces traitements, un grand nombre de patients présentent des épisodes récurrents d'EH. Ces récidives aggravent les résultats cliniques (réadmissions, chutes, décès), psychosociaux (lésions cérébrales cumulatives, mauvaise qualité de vie, invalidité, stress familial) et financiers pour les patients, les familles et le VHA. La thérapie par transplantation de microbiote (MTT) ou transplantation de microbiote fécal (FMT) a le potentiel d'interrompre ce cycle. Des essais contrôlés randomisés (ECR) de phase 1 et phase 2a publiés ont défini des voies MTT sûres et acceptables pour les anciens combattants atteints d'EH. La MTT était acceptable pour la plupart des anciens combattants approchés. Cependant, l'impact de la MTT dans la prévention des récidives d'EH dans un contexte multicentrique n'est pas clair, en particulier chez ceux sous lactulose seul par rapport à ceux sous rifaximine.

L'hypothèse centrale est : la thérapie par transplantation microbienne administrée par gélules réduira significativement le taux de récidive d'EH, indépendamment de l'utilisation de lactulose ou de rifaximine, par rapport au placebo dans un essai clinique randomisé multicentrique, en double aveugle et contrôlé par placebo chez des anciens combattants atteints de cirrhose.

Dans un essai clinique randomisé multicentrique, en double aveugle et contrôlé par placebo de 6 mois chez des anciens combattants atteints de cirrhose et d'EH sous lactulose ou rifaximine, ces objectifs spécifiques seront utilisés pour tester cette hypothèse :

Objectif 1 : Déterminer le taux de récidive d'EH dans les groupes randomisés MTT versus placebo : les patients de chaque site seront randomisés 1:1 pour recevoir des gélules de MTT ou de placebo, qui seront administrées deux fois par jour pendant 2 semaines. Les patients seront suivis mensuellement pendant 6 mois. La récidive de l'EH sera définie selon des critères standard et constituera le critère principal. Une stratification par utilisation du lactulose seul ou du lactulose et de la rifaximine sera effectuée.

Objectif 2 : Déterminer l'effet de la MTT sur les hospitalisations toutes causes, les décès et la transplantation hépatique par rapport au placebo. Cette analyse étudiera les résultats de sécurité autres que l'EH entre les groupes.

Objectif 3 : Déterminer l'impact de la MTT sur l'inflammation systémique, la structure et la fonction des communautés microbiennes, et l'engraftement du donneur au fil du temps par rapport au placebo. Dans les groupes MTT et placebo, le microbiome fécal sera étudié pour l'engraftement du donneur, la structure du microbiome (métagénomique des selles) et la fonction du microbiome (métabolomique ciblée et non ciblée à partir des selles et du sang) pour déterminer l'impact de la MTT sur les receveurs et les résultats cliniques. Les changements inflammatoires systémiques et les gènes microbiens de résistance aux antibiotiques seront analysés. L'appariement donneur-receveur individuel sera étudié pour évaluer les meilleures combinaisons.

Objectif 4 : Déterminer l'impact de la MTT sur les tests cognitifs, la qualité de vie liée à la santé et le fonctionnement quotidien. Les tests cognitifs, les PRO validés et les retours des anciens combattants sur la FMT et l'essai seront analysés.

Sur la base des résultats favorables de notre essai de phase 2A monocentrique, 162 patients (la moitié sous lactulose seul et l'autre moitié sous rifaximine) des trois sites seront inclus. Le composé MTP-101C, qui est une forme standardisée de MTT ciblant la délivrance dans l'intestin distal, sera utilisé. Trois donneurs rationnellement sélectionnés avec une abondance relative élevée de Lachnospiraceae pour maximiser l'engraftement et étudier l'appariement donneur-receveur seront choisis.