Mikrobistosiirtohoito hepatiittisessa enkefalopatiassa (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Sota-aikaiset vammat sekä metaboliset häiriöt voivat aiheuttaa maksavaurioita suoraan tai epäsuorasti PTSD:n, metabolisten häiriöiden ja/tai alkoholinkäytön kautta. Nämä maksavauriot johtavat maksakirroosiin, josta kärsii 4,9 miljoonaa potilasta Yhdysvalloissa, joista yli 80 000 on veteraaneja. Lisäksi monet veteraanit, joilla on maksakirroosi, jäävät diagnosoimatta, mikä viittaa siihen, että nämä luvut ovat aliarvioita. Maksakirroosin merkittävä komplikaatio, jota alkoholinkäyttö ja PTSD pahentavat, on hepatiittinen enkefalopatia (HE), josta kärsii yli 50 % kirroosista kärsivistä veteraaneista. Nykyiset HE-hoitomuodot ovat laktuloosi (edullinen mutta vaikea siedettävä) ja rifaksiimi (kallis ja toisen linjan lääke). Näistä hoidoista huolimatta suurella potilasryhmällä on toistuvia HE-episodeja. Nämä toistumiset pahentavat potilaiden, perheiden ja VHA:n kliinisiä (uusijaksot, kaatumiset, kuolema), psykososiaalisia (kumulatiivinen aivovaurio, heikko elämänlaatu, työkyvyttömyys, perheen stressi) ja taloudellisia tuloksia. Mikrobilta-siirräntäterapia (MTT) tai ulosten mikrobilta-siirto (FMT) voi katkaista tämän kierteen. On julkaistu vaiheen 1 ja vaiheen 2a satunnaistettuja kontrolloituja kokeita (RCT), jotka määrittelivät turvalliset ja hyväksyttävät MTT-reitit HE-potilaille veteraaneilla. MTT oli hyväksyttävä suurimmalle osalle lähestytyistä veteraaneista. MTT:n vaikutus HE:n toistumisen estämisessä monikeskuksellisessa yhteydessä on kuitenkin epäselvä, erityisesti niillä, jotka käyttävät vain laktuloosia, verrattuna rifaksiimia käyttäviin.

Keskeinen hypoteesi on: Mikrobilta-siirräntäterapia, joka toimitetaan kapseleina, vähentää merkittävästi HE:n toistumisastetta riippumatta laktuloosin tai rifaksiimin käytöstä verrattuna lumelääkkeeseen monikeskuksellisessa, kaksoissokkokontrolloidussa, satunnaistetussa kliinisessä kokeessa veteraaneilla, joilla on maksakirroosi.

Kuuden kuukauden kaksoissokko-, monikeskuksellisessa, lumekontrolloidussa, satunnaistetussa kliinisessä kokeessa veteraaneilla, joilla on maksakirroosi ja HE ja jotka käyttävät laktuloosia tai rifaksiimia, näitä erityisiä tavoitteita käytetään hypoteesin testaamiseen:

Tavoite 1: Määritä HE:n toistumisaste MTT- vs. lumeryhmissä: Potilaat jokaisesta keskuksesta satunnaistetaan 1:1 MTT- tai lumekapseleiden saajiksi, joita annetaan kahdesti päivässä kahden viikon ajan. Potilaita seurataan kuukausittain kuuden kuukauden ajan. HE:n toistuminen määritellään standardikriteereillä ja on ensisijainen lopputulos. Ryhmittely tehdään laktuloosin käytön mukaan yksin tai laktuloosin ja rifaksiimin yhdessä.

Tavoite 2: Määritä MTT:n vaikutus kaikkien syiden sairaalahoitoihin, kuolemiin ja maksansiirtoihin verrattuna lumelääkkeeseen. Tämä analyysi tutkii turvallisuuslopputuloksia HE:n lisäksi ryhmien välillä.

Tavoite 3: Määritä MTT:n vaikutus systeemiseen tulehdukseen, mikrobiyhteisön rakenteeseen ja toimintaan sekä luovuttajan siirrännäiseen ajan kuluessa verrattuna lumelääkkeeseen. MTT- ja lumeryhmissä ulosten mikrobiltaa tutkitaan luovuttajan siirrännäisyyden, mikrobilta-rakenteen (ulosten metagenomiikka) ja mikrobilta-toiminnan (kohdennettu ja kohdentamaton metabolomiikka ulosteesta ja verestä) osalta MTT:n vaikutuksen määrittämiseksi vastaanottajiin ja kliinisiin lopputuloksiin. Systeemisiä tulehdusmuutoksia ja antibioottiresistenssiä aiheuttavia mikrobigeenejä analysoidaan. Yksittäistä luovuttaja-vastaanottaja-yhdistelmää tutkitaan parhaiden yhdistelmien arvioimiseksi.

Tavoite 4: Määritä MTT:n vaikutus kognitiivisiin testeihin, terveyteen liittyvään elämänlaatuun ja päivittäiseen toimintakykyyn. Analysoidaan kognitiivisia testejä, validoituja potilaskokemusmittareita (PRO) sekä veteraanien palautetta FMT:stä ja kokeesta.

Yksikeskuksellisen vaiheen 2A -kokeemme suotuisien tulosten perusteella mukaan otetaan 162 potilasta (puolet pelkästään laktuloosilla ja puolet rifaksiimilla) kolmesta keskuksesta. Käytetään yhdistettä MTP-101C, joka on standardoitu MTT-muoto, joka kohdistetaan kaukaiseen suolistoon. Valitaan kolme rationaalisesti valittua luovuttajaa, joilla on suhteellisen korkea Lachnospiraceae-ylimäärä siirrännäisyyden maksimoimiseksi ja luovuttaja-vastaanottaja-yhdistelmien tutkimiseksi.