Mikrobiota TrAnSplant ThERaPi In hEpatiC Encephalopathy (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Krigsskador samt metaboliska störningar kan leda till leverskador direkt eller indirekt genom PTSD, metaboliska störningar och/eller alkoholmissbruk. Dessa leverskador kulminerar i cirros, som drabbar 4,9 miljoner patienter i USA, varav >80 000 är veteraner. Dessutom förblir många veteraner med cirros odiagnostiserade, vilket tyder på att dessa siffror är en underskattning. En stor komplikation av cirros, som förvärras av alkoholmissbruk och PTSD, är hepatisk encefalopati (HE), som drabbar >50 % av veteranerna med cirros. Nuvarande HE-terapier är laktulos (billig men svår att tolerera) och rifaximin (dyr och andra linjen). Men trots dessa terapier har en stor grupp patienter återkommande HE-episoder. Dessa återfall förvärrar kliniska (återinläggningar, fall, död), psykosociala (kumulativ hjärnskada, dålig livskvalitet, funktionshinder, stress på familjen) och finansiella utfall för patienterna, familjerna och VHA. Mikrobiotatransplantsterapi (MTT) eller fekal mikrobiotatransplantation (FMT) har potential att bryta denna cykel. Det finns publicerade fas 1- och fas 2a-randomiserade kontrollerade studier (RCT) som definierade säkra och acceptabla MTT-rutter för veteraner med HE. MTT var acceptabelt för de flesta veteraner som tillfrågades. Men effekten av MTT för att förhindra HE-återfall i en multicentrisk kontext är oklar, särskilt hos de som endast tar laktulos jämfört med de som tar rifaximin.

Den centrala hypotesen är: Mikrobiotatransplantsterapi som administreras via kapslar kommer att minska frekvensen av HE-återfall signifikant oavsett användning av laktulos eller rifaximin jämfört med placebo i en multicentrisk, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning på veteraner med cirros.

I en 6-månaders dubbelblind, multicentrisk, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning på veteraner med cirros och HE på laktulos eller rifaximin kommer dessa specifika mål att användas för att testa denna hypotes:

Mål 1: Bestäm frekvensen av HE-återfall i MTT jämfört med placebo-randomiserade grupper: Patienter från varje plats kommer att randomiseras 1:1 till att få MTT eller placebokapslar, som administreras två gånger om dagen i 2 veckor. Patienter följs upp månadsvis i 6 månader. Återfall av HE kommer att definieras med standardkriterier och kommer att vara det primära utfallet. Stratifiering efter användning av endast laktulos eller laktulos och rifaximin kommer att utföras.

Mål 2: Bestäm effekten av MTT på alla orsakers sjukhusvistelser, död och levertransplantation jämfört med placebo. Denna analys kommer att studera säkerhetsutfall utöver HE mellan grupperna.

Mål 3: Bestäm inverkan av MTT på systemisk inflammation, mikrobiota-samhällestruktur och funktion, och donorengraftment över tid jämfört med placebo. I MTT- och placebogrupper kommer avföringsmikrobiota att studeras för donorengraftment, mikrobiota-struktur (avföringsmetagenomik) och mikrobiota-funktion (riktad och oriktad metabolomik från avföring och blod) för att bestämma MTT:s inverkan på mottagare och kliniska utfall. Systemiska inflammatoriska förändringar och antibiotikaresistensmikrobiella gener kommer att analyseras. Individuell donor-mottagarmatchning kommer att studeras för att utvärdera bästa kombinationer.

Mål 4: Bestäm inverkan av MTT på kognitiva tester, hälsorelaterad livskvalitet och daglig funktion. Kognitiva tester, validerade PRO och veteraners åsikter om FMT och prövningen kommer att analyseras.

Baserat på gynnsamma resultat från vår encentrums fas 2A-prövning kommer 162 patienter (hälften på endast laktulos och hälften på rifaximin) från de tre platserna att inkluderas. Sammansatt MTP-101C, som är en standardiserad form av MTT som riktar sig till leverans i distal tarm, kommer att användas. Tre rationellt utvalda donatorer med hög Lachnospiraceae-relativ abundans för att maximera engraftment och studera donor-mottagarmatchning kommer att väljas.