Microbiota-transplantatietherapie bij hepatische encefalopathie (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Oorlogsverwondingen evenals stofwisselingsstoornissen kunnen direct of indirect via PTSS, stofwisselingsstoornissen en/of alcoholmisbruik leiden tot leverschade. Deze leverschade resulteert uiteindelijk in cirrose, wat 4,9 miljoen patiënten in de VS treft, waarvan >80.000 veteranen zijn. Bovendien blijven talrijke veteranen met cirrose ongediagnosticeerd, wat suggereert dat deze aantallen een onderschatting zijn. Een belangrijke complicatie van cirrose, die verergerd wordt door alcoholmisbruik en PTSS, is hepatische encefalopathie (HE), wat >50% van de veteranen met cirrose treft. Huidige HE-therapieën zijn lactulose (goedkoop maar moeilijk te verdragen) en rifaximine (duur en tweedelijns). Ondanks deze therapieën heeft echter een grote groep patiënten terugkerende HE-episodes. Deze recidieven verslechteren klinische (heropnames, vallen, overlijden), psychosociale (cumulatief hersenletsel, slechte levenskwaliteit, invaliditeit, stress voor het gezin) en financiële uitkomsten voor patiënten, families en de VHA. Microbiota-transplantatietherapie (MTT) of fecale microbiota-transplantatie (FMT) heeft de potentie om deze cyclus te doorbreken. Er zijn gepubliceerde fase 1- en fase 2a-gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) die veilige en aanvaardbare MTT-routes voor veteranen met HE hebben gedefinieerd. MTT was aanvaardbaar voor de meeste benaderde veteranen. De impact van MTT op het voorkomen van HE-recidieven in een multicentrische context is echter onduidelijk, vooral bij degenen die alleen lactulose gebruiken versus degenen die rifaximine gebruiken.

De centrale hypothese is: Microbiota-transplantatietherapie toegediend via capsules zal de HE-recidiefsnelheid significant verminderen, ongeacht lactulose- of rifaximinegebruik, vergeleken met placebo in een multicentrisch dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij veteranen met cirrose.

In een 6-maanden dubbelblind, multicentrisch, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij veteranen met cirrose en HE op lactulose of rifaximine, zullen deze specifieke doelstellingen worden gebruikt om deze hypothese te testen:

Doelstelling 1: Bepaal de HE-recidiefsnelheid in MTT versus placebo-gerandomiseerde groepen: Patiënten van elke locatie worden 1:1 gerandomiseerd om MTT- of placebocapsules te ontvangen, die twee keer per dag gedurende 2 weken worden toegediend. Patiënten worden maandelijks gedurende 6 maanden opgevolgd. Recidief van HE wordt gedefinieerd met standaardcriteria en is het primaire eindpunt. Stratificatie op basis van alleen lactulosegebruik of lactulose en rifaximine wordt uitgevoerd.

Doelstelling 2: Bepaal het effect van MTT op ziekenhuisopnames door alle oorzaken, overlijden en levertransplantatie vergeleken met placebo. Deze analyse onderzoekt veiligheidsuitkomsten anders dan HE tussen de groepen.

Doelstelling 3: Bepaal de impact van MTT op systemische ontsteking, microbioomstructuur en -functie, en donor-engraftment over tijd vergeleken met placebo. In MTT- en placebogroepen wordt het darmmicrobioom onderzocht op donor-engraftment, microbioomstructuur (ontlasting metagenomics) en microbioomfunctie (gericht en ongericht metabolomics van ontlasting en bloed) om de impact van MTT op ontvangers en klinische uitkomsten te bepalen. Systemische ontstekingsveranderingen en antibioticaresistentie-microbengenen worden geanalyseerd. Individuele donor-ontvanger matching wordt bestudeerd om de beste combinaties te evalueren.

Doelstelling 4: Bepaal de impact van MTT op cognitieve testen, gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit en dagelijks functioneren. Cognitieve testen, gevalideerde PRO's en input van veteranen over FMT en het onderzoek worden geanalyseerd.

Op basis van gunstige resultaten van onze monocentrische fase 2A-studie worden 162 patiënten (de helft op alleen lactulose en de helft op rifaximine) over de drie locaties geïncludeerd. Het samengestelde MTP-101C, een gestandaardiseerde vorm van MTT gericht op afgifte in het distale darmkanaal, wordt gebruikt. Drie rationeel geselecteerde donoren met hoge Lachnospiraceae-relatieve abundantie om engraftment te maximaliseren en donor-ontvanger matching te bestuderen, worden geselecteerd.