Mikrobiota-transplantationsbehandling i hepatisk encefalopati (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Såvel krigsskader som stofskiftesygdomme kan resultere i leverskade direkte eller indirekte gennem PTSD, stofskiftesygdomme og/eller alkoholmisbrug. Disse leverskader kulminerer i cirrose, som rammer 4,9 millioner patienter i USA, hvoraf >80.000 er veteraner. Desuden forbliver talrige veteraner med cirrose udiagnosticerede, hvilket tyder på, at disse tal er et underestimat. En større komplikation ved cirrose, som forværres af alkoholmisbrug og PTSD, er hepatisk encefalopati (HE), som rammer >50% af veteraner med cirrose. Nuværende HE-behandlinger er lactulose (billig, men svær at tolerere) og rifaximin (dyr og andenlinje). Trods disse behandlinger har dog en stor gruppe patienter tilbagevendende HE-episoder. Disse tilbagefald forværrer kliniske (genindlæggelser, fald, død), psykosociale (kumulativ hjerneskade, dårlig livskvalitet, handicap, stress for familien) og økonomiske udfald for patienterne, familierne og VHA. Mikrobiota-transplantationsbehandling (MTT) eller fækal mikrobiota-transplantation (FMT) har potentiale til at afbryde denne cyklus. Der er publiceret fase 1 og fase 2a randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), der definerede sikre og acceptable MTT-ruter for veteraner med HE. MTT var acceptabel for de fleste veteraner, der blev kontaktet. Dog er virkningen af MTT til forebyggelse af HE-tilbagefald i en multicenter-kontekst uklar, især hos dem, der kun er på lactulose, versus dem, der er på rifaximin.

Den centrale hypotese er: Mikrobiel transplantationsbehandling leveret gennem kapsler vil signifikant reducere hyppigheden af HE-tilbagefald uanset lactulose- eller rifaximinbrug sammenlignet med placebo i et multicenter, dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret klinisk forsøg med veteraner med cirrose.

I et 6-måneders dobbeltblindt, multicenter, placebokontrolleret, randomiseret klinisk forsøg med veteraner med cirrose og HE på lactulose eller rifaximin, vil disse specifikke mål bruges til at teste denne hypotese:

Mål 1: Bestem hyppigheden af HE-tilbagefald i MTT versus placebo-randomiserede grupper: Patienter fra hvert center vil blive randomiseret 1:1 til at modtage MTT- eller placebokapsler, som vil blive administreret to gange dagligt i 2 uger. Patienter vil blive fulgt op månedligt i 6 måneder. Tilbagefald af HE vil blive defineret ved hjælp af standardkriterier og vil være det primære udfald. Stratificering efter kun lactulosebrug eller lactulose og rifaximin vil blive udført.

Mål 2: Bestem effekten af MTT på alle-årsgrs hospitaliseringer, død og levertransplantation sammenlignet med placebo. Denne analyse vil undersøge sikkerhedsudfald andre end HE mellem grupperne.

Mål 3: Bestem virkningen af MTT på systemisk inflammation, mikrobiel samfundsstruktur og funktion, og donor-indlejring over tid sammenlignet med placebo. I MTT- og placebogrupper vil afføringsmikrobiomet blive undersøgt for donor-indlejring, mikrobiomstruktur (afføringsmetagenomik) og mikrobiomfunktion (målrettet og umålrettet metabolomik fra afføring og blod) for at bestemme MTT's indvirkning på modtagere og kliniske udfald. Systemiske inflammatoriske ændringer og antibiotikaresistente mikrobielle gener vil blive analyseret. Individuel donor-modtager-parring vil blive undersøgt for at evaluere bedste kombinationer.

Mål 4: Bestem virkningen af MTT på kognitive test, sundhedsrelateret livskvalitet og daglig funktion. Kognitive test, validerede PRO'er og veteraners input om FMT og forsøget vil blive analyseret.

Baseret på gunstige resultater fra vores single-center fase 2A-forsøg vil 162 patienter (halvdelen kun på lactulose og halvdelen på rifaximin) på tværs af de tre centre blive inkluderet. Forbindelsen MTP-101C, som er en standardiseret form for MTT, der sigter mod levering til den distale tarm, vil blive brugt. Tre rationelt udvalgte donorer med høj Lachnospiraceae-relativ overflod for at maksimere indlejring og undersøge donor-modtager-parring vil blive udvalgt.