Mikrobiota-transzplantációs terápia a májencephalopathiában (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

A háborús sérülések, valamint az anyagcserezavarok közvetlenül vagy közvetve, poszttraumás stressz zavaron (PTSD), anyagcserezavarokon és/vagy alkoholfogyasztási zavaron keresztül májkárosodáshoz vezethetnek. Ezek a májkárosodások májzsugorban (cirrhosisban) csúcsosodnak ki, amely az Egyesült Államokban 4,9 millió beteget érint, közülük több mint 80 000 veterán. Sőt, számos májzsugorban szenvedő veterán diagnosztizálatlan marad, ami arra utal, hogy ezek a számok alulbecslések. A májzsugor egyik fő szövődménye, amelyet az alkoholfogyasztási zavar és a PTSD súlyosbít, a hepaticus encephalopathia (HE), amely a májzsugorban szenvedő veteránok több mint 50%-át érinti. A jelenlegi HE-terápiák a laktulóz (olcsó, de nehezen tolerálható) és a rifaximin (drága és második vonalbeli). Azonban ezeknek a terápiáknak ellenére a betegek egy nagy csoportjában ismétlődő HE-epizódok fordulnak elő. Ezek az ismétlődések rombolják a klinikai (újrabetegezés, esések, halál), pszichoszociális (kumulatív agykárosodás, rossz életminőség, fogyatékosság, családi stressz) és pénzügyi eredményeket a betegek, családok és a VHA számára. A mikrobiota transzplantációs terápia (MTT) vagy széklet mikrobiota transzplantáció (FMT) potenciálisan meg tudja szakítani ezt a ciklust. Közzétettek Phase 1 és Phase 2a randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT-k), amelyek biztonságos és elfogadható MTT-útvonalakat határoztak meg HE-s veteránok számára. Az MTT elfogadható volt a legtöbb megkeresett veterán számára. Azonban az MTT hatása az HE ismétlődésének megelőzésére egy többközpontú kontextusban tisztázatlan, különösen azoknál, akik csak laktulózt szednek, szemben azokkal, akik rifaximint.

A központi hipotézis a következő: A mikrobiota transzplantációs terápia, kapszulákon keresztül beadva, szignifikánsan csökkenti az HE ismétlődésének arányát, függetlenül a laktulóz vagy rifaximin használatától, a placebóhoz képest egy többközpontú, kettős vak, placebo-kontrollált, randomizált klinikai vizsgálatban májzsugorban szenvedő veteránokon.

Egy 6 hónapos kettős vak, többközpontú, placebo-kontrollált, randomizált klinikai vizsgálatban májzsugorban és HE-ben szenvedő, laktulózt vagy rifaximint szedő veteránokon ezeket a konkrét célokat fogják használni a hipotézis tesztelésére:

Cél 1: Az HE ismétlődésének arányának meghatározása az MTT és a placebo-randomizált csoportokban: Az egyes helyszínekről származó betegeket 1:1 arányban randomizálják MTT vagy placebo kapszulák fogadására, amelyeket naponta kétszer adnak be 2 hétig. A betegeket havonta követik 6 hónapon keresztül. Az HE ismétlődését szabványos kritériumok alapján határozzák meg, és ez lesz az elsődleges kimenetel. A laktulóz egyedüli használata vagy laktulóz és rifaximin együttes használata szerinti rétegzést végeznek.

Cél 2: Az MTT hatásának meghatározása az összes okból történő kórházi kezelésekre, halálozásra és májátültetésre a placebóhoz képest. Ez az elemzés a csoportok közötti HE-n kívüli biztonsági eredményeket tanulmányozza.

Cél 3: Az MTT hatásának meghatározása a szisztémás gyulladásra, a mikrob közösség szerkezetére és funkciójára, valamint a donor beoltottságára az idő múlásával a placebóhoz képest. Az MTT és a placebo csoportokban a széklet mikrobiotáját tanulmányozzák a donor beoltottság, a mikrobiotaszerkezet (széklet metagenomika) és a mikrobiotafunkció (célzott és nem célzott metabolomika székletből és vérből) szempontjából, hogy meghatározzák az MTT hatását a recipiensekre és a klinikai eredményekre. A szisztémás gyulladásos változásokat és az antibiotikum-rezisztencia mikrob géneket elemezzük. Az egyéni donor-recipiens párosítást tanulmányozzák a legjobb kombinációk értékelésére.

Cél 4: Az MTT hatásának meghatározása a kognitív tesztekre, az egészséggel összefüggő életminőségre és a napi funkciókra. A kognitív teszteket, érvényesített PRO-kat és a veteránok véleményét az FMT-ről és a vizsgálatról elemezzük.

Az egyszerű központú Phase 2A vizsgálatunk kedvező eredményei alapján 162 beteget (fele csak laktulózt szed, fele rifaximint) fognak bevonni a három helyszínen. A MTP-101C vegyületet, amely az MTT egy szabványosított formája, amely a távolabbi bélbe történő szállításra irányul, fogják használni. Három racionálisan kiválasztott donort választanak ki magas Lachnospiraceae relatív abundanciával a beoltottság maximalizálása és a donor-recipiens párosítás tanulmányozása érdekében.