Mikrobiota transplanterings terapi ved hepatisk encefalopati (MASTERPIECE) (MASTERPIECE)

Krigsskader så vel som metabolske forstyrrelser kan føre til leverskade direkte eller indirekte gjennom PTSD, metabolske forstyrrelser og/eller alkoholmisbruk. Disse leverskadene kulminerer i cirrose, som rammer 4,9 millioner pasienter i USA, hvorav >80 000 er veteraner. Dessuten forblir mange veteraner med cirrose udiagnostisert, noe som tyder på at disse tallene er et underestimat. En stor komplikasjon ved cirrose, som forverres av alkoholmisbruk og PTSD, er hepatisk encefalopati (HE), som rammer >50 % av veteraner med cirrose. Nåværende HE-behandlinger er laktulose (billig, men vanskelig å tolerere) og rifaximin (dyrt og annenlinje). Likevel, til tross for disse behandlingene, har en stor gruppe pasienter tilbakevendende HE-episoder. Disse tilbakefallene forverrer kliniske (gjeninnleggelser, fall, død), psykososiale (kumulativ hjerneskade, dårlig livskvalitet, funksjonshemming, belastning på familien) og økonomiske utfall for pasientene, familiene og VHA. Mikrobiotatransplantasjonsbehandling (MTT) eller fækal mikrobiotatransplantasjon (FMT) har potensial til å bryte denne syklusen. Det er publisert fase 1- og fase 2a-randomiserte kontrollerte studier (RCT) som definerte trygge og akseptable MTT-ruter for veteraner med HE. MTT var akseptabelt for de fleste veteraner som ble kontaktet. Imidlertid er virkningen av MTT for å forebygge HE-tilbakefall i en flersenterkontekst uklar, spesielt hos de som kun bruker laktulose kontra de som bruker rifaximin.

Den sentrale hypotesen er: Mikrobiotatransplantasjonsbehandling levert gjennom kapsler vil redusere raten av HE-tilbakefall betydelig uavhengig av laktulose- eller rifaximinbruk sammenlignet med placebo i en flersenter dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert klinisk studie av veteraner med cirrose.

I en 6-måneders dobbeltblind, flersenter, placebokontrollert, randomisert klinisk studie av veteraner med cirrose og HE på laktulose eller rifaximin, vil disse spesifikke målene bli brukt for å teste denne hypotesen:

Mål 1: Fastslå raten av HE-tilbakefall i MTT kontra placebo-randomiserte grupper: Pasienter fra hvert sted vil bli randomisert 1:1 til å motta MTT eller placebokapsler, som vil bli administrert to ganger daglig i 2 uker. Pasientene vil bli fulgt opp månedlig i 6 måneder. Tilbakefall av HE vil bli definert ved bruk av standardkriterier og vil være det primære utfallet. Stratifisering etter bruk av kun laktulose eller laktulose og rifaximin vil bli utført.

Mål 2: Fastslå effekten av MTT på alleårsaker-innleggelser, død og levertransplantasjon sammenlignet med placebo. Denne analysen vil studere sikkerhetsutfall annet enn HE mellom gruppene.

Mål 3: Fastslå virkningen av MTT på systemisk inflammasjon, mikrobielt samfunnsstruktur og funksjon, og donorengraftment over tid sammenlignet med placebo. I MTT- og placebogrupper vil avføringsmikrobiomet bli studert for donorengraftment, mikrobiomstruktur (avføringsmetagenomikk) og mikrobiomfunksjon (målrettet og ikke-målrettet metabolomikk fra avføring og blod) for å fastslå virkningen av MTT på mottakerne og kliniske utfall. Systemiske inflammatoriske endringer og antibiotikaresistente mikrobielle gener vil bli analysert. Individuell donor-mottaker-parring vil bli studert for å evaluere beste kombinasjoner.

Mål 4: Fastslå virkningen av MTT på kognitiv testing, helserelatert livskvalitet og daglig funksjon. Kognitiv testing, validerte PRO-er og veteraners tilbakemeldinger om FMT og studien vil bli analysert.

Basert på gunstige resultater fra vår enkeltsenter fase 2A-studie, vil 162 pasienter (halvparten på kun laktulose og halvparten på rifaximin) på de tre stedene bli inkludert. Forbindelsen MTP-101C, som er en standardisert form for MTT som sikter på levering til distale tarm, vil bli brukt. Tre rasjonelt utvalgte donorer med høyt relativt innhold av Lachnospiraceae for å maksimere engraftment og studere donor-mottaker-parring vil bli valgt.