Undersøgelsen af ​​HIV-proteasehæmmere og deres virkninger på glukosemetabolisme

HIV-proteasehæmmere (PI'er) er blevet forbundet med type 2-diabetes. For at designe fremtidige HIV-lægemidler, der har de mindst ugunstige metaboliske virkninger, er det nødvendigt at identificere forstyrrelserne i glukosemetabolismen med PI-terapi. Tidligere har PI'er vist sig at inducere insulinresistens akut i periferien. Foreløbige data viser, at PI'er også forringer insulinsekretionen og øger leverglukoseproduktionen hos mennesker. Disse læsioner er vigtige bidragydere til udviklingen af ​​type 2-diabetes. På grund af vanskeligheden ved at adskille faktorer relateret til HIV-infektion fra den direkte virkning af PI'er, er et effektivt design at studere HIV-negative forsøgspersoner for at definere de direkte virkninger af PI'er på leveren og bugspytkirtlen på glukosemetabolismen:

Specifikt mål 1: At bestemme hvilke PI'er der akut hæmmer insulinsekretion hos mennesker; randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg vil blive udført på raske, normale frivillige, der får enten en enkelt dosis PI eller placebo ved hjælp af den hyperglykæmiske klemme for at vurdere insulinsekretion i forhold til insulinfølsomhed.

Specifikt mål 2: At bestemme, hvilke PI'er akut øger hepatisk glukoseproduktion, glykogenolyse og gluconeogenese; målinger vil blive vurderet i fastende og hyperinsulinemiske tilstande ved hjælp af stabile isotopanalyseteknikker. Prøver er allerede blevet indsamlet fra dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg af virkningerne af en enkelt dosis PI på insulinfølsomheden under den euglykæmiske hyperinsulinemiske klemme.

Specifikt mål 3: At bestemme den mekanisme, hvorved visse PI'er øger hepatisk glukoseproduktion; en infusion af somatostatin under fastetilstand og hyperinsulinemisk tilstand vil blive brugt til at undertrykke virkningerne af glukagon. Forsøgspersonerne vil gennemgå et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med en enkelt dosis PI eller placebo på insulinfølsomhed ved hjælp af den euglykæmiske hyperinsulinemiske klemme. Somatostatin, glukagon og væksthormon vil blive infunderet før og under clamp-undersøgelsen. Hepatisk glukoseproduktion, glykogenolyse og gluconeogenese vil blive vurderet ved hjælp af stabile isotopsporingsteknikker. Resultater vil blive sammenlignet med PI'er akut givet i fravær af somatostatin, som angivet i specifikt mål 2.

Bestemmelse af virkningerne af PI-behandling gør det muligt for klinikere at identificere patienter, som kan være i særlig risiko for at udvikle diabetes på visse PI'er og behandle dem mere effektivt. I fremtiden kan der udvikles lægemidler til behandling af HIV, som undgår disse forstyrrelser i glukosemetabolismen.