Tutkimus HIV-proteaasin estäjistä ja niiden vaikutuksista glukoosiaineenvaihduntaan

HIV-proteaasin estäjät (PI:t) on yhdistetty tyypin 2 diabetekseen. Tulevien HIV-lääkkeiden suunnittelemiseksi, joilla on vähiten haitallisia metabolisia vaikutuksia, on välttämätöntä tunnistaa glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt PI-hoidolla. Aikaisemmin proteaasinestäjien on osoitettu indusoivan akuutisti insuliiniresistenssiä periferiassa. Alustavat tiedot osoittavat, että proteaasinestäjät heikentävät myös insuliinin eritystä ja lisäävät maksan glukoosituotantoa ihmisillä. Nämä vauriot ovat keskeisiä tekijöitä tyypin 2 diabeteksen kehittymisessä. Koska HIV-infektioon liittyvien tekijöiden erottaminen proteaasinestäjien välittömästä vaikutuksesta on vaikeaa, tehokas suunnitelma on tutkia HIV-negatiivisia henkilöitä, jotta voidaan määrittää proteaasinestäjien suorat vaikutukset maksaan ja haimaan glukoosiaineenvaihduntaan:

Erityinen tavoite 1: Määrittää, mitkä PI:t estävät akuutisti insuliinin eritystä ihmisillä; satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja tutkimuksia suoritetaan terveillä normaaleilla vapaaehtoisilla, joille annetaan joko yksittäinen annos PI:tä tai lumelääkettä käyttämällä hyperglykeemistä puristinta insuliinin erittymisen arvioimiseksi suhteessa insuliiniherkkyyteen.

Erityinen tavoite 2: Määrittää mitkä PI:t lisäävät akuutisti maksan glukoosin tuotantoa, glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä; mittaukset arvioidaan paasto- ja hyperinsulineemisissa tiloissa käyttämällä stabiileja isotooppianalyysitekniikoita. Näytteitä on jo kerätty kaksoissokkoutetuista, lumekontrolloiduista tutkimuksista, joissa tutkittiin yhden PI-annoksen vaikutuksia insuliiniherkkyyteen euglykeemisen hyperinsulineemisen puristimen aikana.

Erityinen tavoite 3: Määrittää mekanismi, jolla tietyt PI:t lisäävät maksan glukoosin tuotantoa; somatostatiinin infuusiota paastotilan ja hyperinsulineemisen tilan aikana käytetään glukagonin vaikutusten tukahduttamiseksi. Koehenkilöt käyvät läpi satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun kokeen kerta-annoksella PI:tä tai lumelääkettä insuliiniherkkyydestä käyttämällä euglykeemistä hyperinsulineemista puristinta. Somatostatiinia, glukagonia ja kasvuhormonia infusoidaan ennen puristintutkimusta ja sen aikana. Maksan glukoosin tuotanto, glykogenolyysi ja glukoneogeneesi arvioidaan käyttämällä stabiileja isotooppimerkkitekniikoita. Tuloksia verrataan PI:iin, jotka annetaan akuutisti ilman somatostatiinia, kuten erityistavoitteessa 2 todetaan.

PI-hoidon vaikutusten määrittäminen antaa kliinikoille mahdollisuuden tunnistaa potilaat, joilla saattaa olla erityinen riski sairastua diabetekseen tiettyjen proteaasinestäjien suhteen, ja hoitaa heitä tehokkaammin. Jatkossa HIV:n hoitoon voidaan kehittää lääkkeitä, joilla vältetään nämä glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt.