O estudo dos inibidores da protease do HIV e seus efeitos no metabolismo da glicose

Os inibidores da protease do HIV (IPs) têm sido associados ao diabetes tipo 2. Para projetar futuros medicamentos para o HIV que tenham menos efeitos metabólicos adversos, é necessário identificar os distúrbios do metabolismo da glicose com a terapia IP. Anteriormente, foi demonstrado que os IPs induzem agudamente a resistência à insulina na periferia. Dados preliminares mostram que os IPs também prejudicam a secreção de insulina e aumentam a produção hepática de glicose em humanos. Essas lesões são os principais contribuintes para o desenvolvimento do diabetes tipo 2. Devido à dificuldade em separar os fatores relacionados à infecção pelo HIV do efeito direto dos IPs, um projeto eficaz é estudar indivíduos HIV negativos para definir os efeitos diretos dos IPs no fígado e pâncreas no metabolismo da glicose:

Objetivo Específico 1: Determinar quais IPs inibem agudamente a secreção de insulina em humanos; ensaios randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo serão realizados em voluntários normais saudáveis, recebendo uma dose única de PI ou placebo usando o grampo hiperglicêmico para avaliar a secreção de insulina em relação à sensibilidade à insulina.

Objetivo Específico 2: Determinar quais IPs aumentam agudamente a produção hepática de glicose, a glicogenólise e a gliconeogênese; as medidas serão avaliadas nos estados de jejum e hiperinsulinêmico usando técnicas de análise de isótopos estáveis. Já foram coletadas amostras de ensaios duplo-cegos, controlados por placebo, dos efeitos de uma única dose de IP na sensibilidade à insulina durante o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico.

Objetivo Específico 3: Determinar o mecanismo pelo qual certos IPs aumentam a produção hepática de glicose; uma infusão de somatostatina durante o estado de jejum e hiperinsulinêmico será usada para suprimir os efeitos do glucagon. Os indivíduos serão submetidos a um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de uma dose única de PI ou placebo na sensibilidade à insulina usando o grampo hiperinsulinêmico euglicêmico. Somatostatina, glucagon e hormônio do crescimento serão infundidos antes e durante o estudo do grampo. A produção hepática de glicose, a glicogenólise e a gliconeogênese serão avaliadas usando técnicas de isótopos estáveis. Os resultados serão comparados aos IPs administrados de forma aguda na ausência de somatostatina, conforme declarado no Objetivo Específico 2.

A determinação dos efeitos da terapia com IP permite que os médicos identifiquem os pacientes que podem estar em risco particular de desenvolver diabetes em certos IPs e tratá-los de forma mais eficaz. No futuro, poderão ser desenvolvidos medicamentos para o tratamento do HIV que evitem esses distúrbios do metabolismo da glicose.