De studie van HIV-proteaseremmers en hun effecten op het glucosemetabolisme

HIV-proteaseremmers (PI's) zijn in verband gebracht met diabetes type 2. Om toekomstige hiv-medicijnen te ontwerpen die de minste nadelige metabole effecten hebben, is het noodzakelijk om de stoornissen van het glucosemetabolisme te identificeren met PI-therapie. Eerder is aangetoond dat PI's acuut insulineresistentie in de periferie induceren. Voorlopige gegevens tonen aan dat PI's ook de insulinesecretie belemmeren en de hepatische glucoseproductie bij mensen verhogen. Deze laesies leveren een belangrijke bijdrage aan de ontwikkeling van diabetes type 2. Vanwege de moeilijkheid om factoren die verband houden met HIV-infectie te onderscheiden van het directe effect van PI's, is een effectief ontwerp om HIV-negatieve proefpersonen te bestuderen om de directe effecten van PI's op de lever en alvleesklier op het glucosemetabolisme te bepalen:

Specifiek doel 1: bepalen welke PI's de insulinesecretie bij mensen acuut remmen; gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken zullen worden uitgevoerd op gezonde, normale vrijwilligers die een enkele dosis PI of placebo krijgen met behulp van de hyperglycemische klem om de insulinesecretie te beoordelen in relatie tot de insulinegevoeligheid.

Specifiek doel 2: bepalen welke PI's de hepatische glucoseproductie, glycogenolyse en gluconeogenese acuut verhogen; metingen zullen worden beoordeeld in de nuchtere en hyperinsulinemische toestand met behulp van stabiele isotopenanalysetechnieken. Er zijn al monsters verzameld van dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken naar de effecten van een enkele dosis PI op de insulinegevoeligheid tijdens de euglycemische hyperinsulinemische klem.

Specifiek doel 3: het mechanisme bepalen waarmee bepaalde PI's de glucoseproductie in de lever verhogen; een infusie van somatostatine tijdens nuchtere toestand en hyperinsulinemische toestand zal worden gebruikt om de effecten van glucagon te onderdrukken. Onderwerpen ondergaan een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van een enkele dosis PI of placebo op insulinegevoeligheid met behulp van de euglycemische hyperinsulinemische klem. Somatostatine, glucagon en groeihormoon zullen vóór en tijdens het klemonderzoek worden toegediend. Hepatische glucoseproductie, glycogenolyse en gluconeogenese zullen worden beoordeeld met behulp van stabiele isotoop tracertechnieken. De resultaten zullen worden vergeleken met PI's die acuut worden gegeven in afwezigheid van somatostatine, zoals vermeld in specifiek doel 2.

Bepaling van de effecten van PI-therapie stelt clinici in staat patiënten te identificeren die een bijzonder risico lopen op het ontwikkelen van diabetes op bepaalde PI's en deze effectiever te behandelen. In de toekomst kunnen medicijnen voor de behandeling van HIV worden ontwikkeld die deze stoornissen van het glucosemetabolisme voorkomen.