Die Untersuchung von HIV-Protease-Inhibitoren und ihre Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel

HIV-Protease-Inhibitoren (PIs) wurden mit Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht. Um zukünftige HIV-Medikamente mit den geringsten nachteiligen metabolischen Wirkungen zu entwickeln, ist es notwendig, die Störungen des Glukosestoffwechsels mit der PI-Therapie zu identifizieren. Zuvor wurde gezeigt, dass PIs akut eine Insulinresistenz in der Peripherie induzieren. Vorläufige Daten zeigen, dass PIs auch die Insulinsekretion beeinträchtigen und die hepatische Glukoseproduktion beim Menschen erhöhen. Diese Läsionen tragen wesentlich zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes bei. Aufgrund der Schwierigkeit, Faktoren im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion von der direkten Wirkung von PIs zu trennen, besteht ein effektives Design darin, HIV-negative Personen zu untersuchen, um die direkten Auswirkungen von PIs auf die Leber und die Bauchspeicheldrüse auf den Glukosestoffwechsel zu definieren:

Spezifisches Ziel 1: Bestimmung, welche PIs die Insulinsekretion beim Menschen akut hemmen; randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien werden an gesunden, normalen Freiwilligen durchgeführt, denen entweder eine Einzeldosis von PI oder Placebo unter Verwendung der hyperglykämischen Klemme verabreicht wird, um die Insulinsekretion in Bezug auf die Insulinsensitivität zu bewerten.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung, welche PIs die hepatische Glukoseproduktion, Glykogenolyse und Glukoneogenese akut erhöhen; Die Messungen werden in nüchternen und hyperinsulinämischen Zuständen unter Verwendung stabiler Isotopenanalysetechniken bewertet. Es wurden bereits Proben aus doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien zu den Wirkungen einer Einzeldosis von PI auf die Insulinsensitivität während der euglykämischen hyperinsulinämischen Klemme gesammelt.

Spezifisches Ziel 3: Bestimmung des Mechanismus, durch den bestimmte PIs die hepatische Glukoseproduktion erhöhen; Eine Infusion von Somatostatin während des nüchternen Zustands und des hyperinsulinämischen Zustands wird verwendet, um die Wirkungen von Glucagon zu unterdrücken. Die Probanden werden einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Einzeldosis von PI oder Placebo zur Insulinsensitivität unter Verwendung der euglykämischen hyperinsulinämischen Klemme unterzogen. Somatostatin, Glucagon und Wachstumshormon werden vor und während der Clamp-Studie infundiert. Die hepatische Glukoseproduktion, Glykogenolyse und Gluconeogenese werden unter Verwendung stabiler Isotopen-Tracer-Techniken bewertet. Die Ergebnisse werden mit akut in Abwesenheit von Somatostatin verabreichten PIs verglichen, wie in Spezifisches Ziel 2 angegeben.

Die Bestimmung der Wirkungen der PI-Therapie ermöglicht es Ärzten, Patienten zu identifizieren, bei denen ein besonderes Risiko für die Entwicklung von Diabetes bei bestimmten PIs besteht, und sie effektiver zu behandeln. In Zukunft können Medikamente zur Behandlung von HIV entwickelt werden, die diese Störungen des Glukosestoffwechsels vermeiden.