Studium inhibitorů HIV proteázy a jejich účinků na metabolismus glukózy

Inhibitory HIV proteázy (PI) jsou spojovány s diabetem 2. typu. Pro navržení budoucích léků proti HIV, které budou mít nejméně nepříznivé metabolické účinky, je nutné identifikovat poruchy metabolismu glukózy pomocí terapie PI. Dříve bylo prokázáno, že PI akutně indukují inzulínovou rezistenci na periferii. Předběžná data ukazují, že PI také zhoršují sekreci inzulínu a zvyšují produkci glukózy v játrech u lidí. Tyto léze jsou klíčovými přispěvateli k rozvoji diabetu 2. typu. Vzhledem k obtížnosti oddělení faktorů souvisejících s infekcí HIV od přímého účinku PI je efektivním návrhem studovat HIV-negativní subjekty, aby se definovaly přímé účinky PI na játra a slinivku na metabolismus glukózy:

Specifický cíl 1: Stanovit, které PI akutně inhibují sekreci inzulínu u lidí; randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie budou provedeny na zdravých normálních dobrovolnících, kterým byla podána buď jedna dávka PI nebo placebo za použití hyperglykemické svorky k posouzení sekrece inzulínu ve vztahu k citlivosti na inzulín.

Specifický cíl 2: Určit, které PI akutně zvyšují produkci glukózy v játrech, glykogenolýzu a glukoneogenezi; měření budou hodnocena na lačno a hyperinzulinemické stavy pomocí technik stabilní izotopové analýzy. Vzorky již byly shromážděny z dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií účinků jedné dávky PI na citlivost na inzulín během euglykemického hyperinzulinemického clampu.

Specifický cíl 3: Stanovit mechanismus, kterým určité PI zvyšují produkci glukózy v játrech; k potlačení účinků glukagonu bude použita infuze somatostatinu během hladovění a hyperinzulinemického stavu. Subjekty podstoupí randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii s jednorázovou dávkou PI nebo placeba na citlivost na inzulín s použitím euglykemického hyperinzulinemického clampu. Infuze somatostatinu, glukagonu a růstového hormonu bude podávána před a během svorkové studie. Produkce glukosy v játrech, glykogenolýza a glukoneogeneze budou hodnoceny za použití stabilních izotopových stopovacích technik. Výsledky budou porovnány s PI akutně podanými v nepřítomnosti somatostatinu, jak je uvedeno ve specifickém cíli 2.

Stanovení účinků terapie PI umožňuje klinickým lékařům identifikovat pacienty, kteří mohou být zvláště ohroženi rozvojem diabetu na určitých PI, a léčit je efektivněji. V budoucnu mohou být vyvinuty léky pro léčbu HIV, které se těmto poruchám metabolismu glukózy vyhnou.