HIV プロテアーゼ阻害剤とそのグルコース代謝への影響に関する研究

HIV プロテアーゼ阻害剤 (PI) は、2 型糖尿病に関連付けられています。 代謝への悪影響が最も少ない将来の HIV 治療薬を設計するには、PI 療法による糖代謝障害を特定する必要があります。 以前に、PIは末梢でインスリン抵抗性を急激に誘発することが示されています。 予備データは、PI がインスリン分泌を損ない、ヒトの肝臓のグルコース産生を増加させることも示しています。 これらの病変は、2 型糖尿病の発症の主要な要因です。 PI の直接的な影響から HIV 感染に関連する要因を分離することは難しいため、効果的な設計は、HIV 陰性の被験者を研究して、PI が肝臓と膵臓のグルコース代謝に及ぼす直接的な影響を定義することです。

特定の目的 1: どの PI がヒトのインスリン分泌を急激に阻害するかを決定する。無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験は、インスリン感受性に関連するインスリン分泌を評価するために、高血糖クランプを使用してPIまたはプラセボの単回投与のいずれかを与えられた健康な正常なボランティアに対して実施されます。

特定の目的 2: どの PI が肝臓のグルコース産生、グリコーゲン分解、および糖新生を急激に増加させるかを決定する。測定値は、安定同位体分析技術を使用して、空腹時および高インスリン状態で評価されます。 サンプルは、正常血糖高インスリン クランプ中のインスリン感受性に対する PI の単回投与の影響の二重盲検プラセボ対照試験から既に収集されています。

特定の目的 3: 特定の PI が肝臓のグルコース産生を増加させるメカニズムを決定する。グルカゴンの影響を抑制するために、絶食状態および高インスリン血症状態でのソマトスタチンの注入が使用されます。 被験者は、正常血糖高インスリンクランプを使用して、インスリン感受性に関するPIまたはプラセボの単回投与の無作為二重盲検プラセボ対照試験を受ける。 ソマトスタチン、グルカゴン、および成長ホルモンは、クランプ研究の前および最中に注入されます。 肝臓のグルコース産生、グリコーゲン分解、および糖新生は、安定同位体トレーサー技術を使用して評価されます。 結果は、特定の目的 2 に記載されているように、ソマトスタチンの非存在下で急性投与された PI と比較されます。

PI 療法の効果を測定することにより、臨床医は、特定の PI で糖尿病を発症するリスクが特に高い可能性のある患者を特定し、より効果的に治療することができます。 将来的には、これらの糖代謝障害を回避する HIV 治療薬が開発される可能性があります。