Lo studio degli inibitori della proteasi dell'HIV e dei loro effetti sul metabolismo del glucosio

Gli inibitori della proteasi dell'HIV (PI) sono stati associati al diabete di tipo 2. Per progettare futuri farmaci per l'HIV che abbiano gli effetti metabolici meno avversi, è necessario identificare i disturbi del metabolismo del glucosio con la terapia PI. In precedenza è stato dimostrato che i PI inducono acutamente insulino-resistenza nella periferia. Dati preliminari mostrano che i PI compromettono anche la secrezione di insulina e aumentano la produzione epatica di glucosio nell'uomo. Queste lesioni contribuiscono in modo determinante allo sviluppo del diabete di tipo 2. A causa della difficoltà nel separare i fattori correlati all'infezione da HIV dall'effetto diretto dei PI, un progetto efficace è quello di studiare soggetti HIV-negativi per definire gli effetti diretti dei PI sul fegato e sul pancreas sul metabolismo del glucosio:

Obiettivo specifico 1: Determinare quali IP inibiscono acutamente la secrezione di insulina nell'uomo; studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo saranno condotti su volontari sani normali a cui è stata somministrata una singola dose di PI o placebo utilizzando il morsetto iperglicemico per valutare la secrezione di insulina in relazione alla sensibilità all'insulina.

Obiettivo specifico 2: Determinare quali PI aumentano acutamente la produzione epatica di glucosio, la glicogenolisi e la gluconeogenesi; le misure saranno valutate negli stati di digiuno e di iperinsulinemia utilizzando tecniche di analisi degli isotopi stabili. Sono già stati raccolti campioni da studi in doppio cieco, controllati con placebo, sugli effetti di una singola dose di PI sulla sensibilità all'insulina durante il clamp iperinsulinemico euglicemico.

Obiettivo specifico 3: Determinare il meccanismo mediante il quale alcuni PI aumentano la produzione epatica di glucosio; un'infusione di somatostatina durante il digiuno e lo stato iperinsulinemico verrà utilizzata per sopprimere gli effetti del glucagone. I soggetti saranno sottoposti a uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di una singola dose di PI o placebo sulla sensibilità all'insulina utilizzando il morsetto iperinsulinemico euglicemico. La somatostatina, il glucagone e l'ormone della crescita saranno infusi prima e durante lo studio del morsetto. La produzione epatica di glucosio, la glicogenolisi e la gluconeogenesi saranno valutate utilizzando tecniche di tracciamento di isotopi stabili. I risultati saranno confrontati con PI somministrati in acuto in assenza di somatostatina, come indicato nell'obiettivo specifico 2.

La determinazione degli effetti della terapia PI consente ai medici di identificare i pazienti che possono essere particolarmente a rischio di sviluppare il diabete su determinati PI e trattarli in modo più efficace. In futuro, potranno essere sviluppati farmaci per il trattamento dell'HIV che evitino questi disturbi del metabolismo del glucosio.