L'étude des inhibiteurs de la protéase du VIH et de leurs effets sur le métabolisme du glucose

Les inhibiteurs de la protéase (IP) du VIH ont été associés au diabète de type 2. Pour concevoir les futurs médicaments anti-VIH qui ont le moins d'effets métaboliques indésirables, il est nécessaire d'identifier les troubles du métabolisme du glucose avec la thérapie IP. Auparavant, il a été démontré que les IP induisaient de manière aiguë une résistance à l'insuline dans la périphérie. Les données préliminaires montrent que les IP altèrent également la sécrétion d'insuline et augmentent la production hépatique de glucose chez l'homme. Ces lésions sont des contributeurs clés au développement du diabète de type 2. En raison de la difficulté à séparer les facteurs liés à l'infection par le VIH de l'effet direct des IP, une conception efficace consiste à étudier des sujets séronégatifs pour définir les effets directs des IP sur le foie et le pancréas sur le métabolisme du glucose :

Objectif spécifique 1 : Déterminer quels IP inhibent de manière aiguë la sécrétion d'insuline chez l'homme ; des essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo seront réalisés sur des volontaires sains normaux recevant soit une dose unique d'IP, soit un placebo en utilisant le clamp hyperglycémique pour évaluer la sécrétion d'insuline par rapport à la sensibilité à l'insuline.

Objectif spécifique 2 : Déterminer quels IP augmentent de manière aiguë la production hépatique de glucose, la glycogénolyse et la gluconéogenèse ; les mesures seront évaluées dans les états de jeûne et d'hyperinsulinémie à l'aide de techniques d'analyse des isotopes stables. Des échantillons ont déjà été collectés à partir d'essais en double aveugle contrôlés par placebo sur les effets d'une dose unique d'IP sur la sensibilité à l'insuline pendant le clamp hyperinsulinémique euglycémique.

Objectif spécifique 3 : Déterminer le mécanisme par lequel certains IP augmentent la production hépatique de glucose ; une infusion de somatostatine pendant l'état de jeûne et l'état hyperinsulinémique sera utilisée pour supprimer les effets du glucagon. Les sujets subiront un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo d'une dose unique d'IP ou de placebo sur la sensibilité à l'insuline à l'aide de la pince euglycémique hyperinsulinémique. La somatostatine, le glucagon et l'hormone de croissance seront perfusés avant et pendant l'étude du clamp. La production hépatique de glucose, la glycogénolyse et la gluconéogenèse seront évaluées à l'aide de techniques de traceurs isotopiques stables. Les résultats seront comparés aux IP administrés de manière aiguë en l'absence de somatostatine, comme indiqué dans l'objectif spécifique 2.

La détermination des effets de la thérapie IP permet aux cliniciens d'identifier les patients qui peuvent être particulièrement à risque de développer un diabète sur certains IP et de les traiter plus efficacement. À l'avenir, des médicaments pour le traitement du VIH pourront être développés pour éviter ces troubles du métabolisme du glucose.