Studien av HIV-proteasehemmere og deres effekter på glukosemetabolisme

HIV-proteasehemmere (PI) har vært assosiert med type 2 diabetes. For å designe fremtidige HIV-legemidler som har minst ugunstige metabolske effekter, er det nødvendig å identifisere forstyrrelser i glukosemetabolismen med PI-terapi. Tidligere har PI-er vist seg å indusere insulinresistens akutt i periferien. Foreløpige data viser at PI-er også svekker insulinsekresjon og øker hepatisk glukoseproduksjon hos mennesker. Disse lesjonene er viktige bidragsytere til utviklingen av type 2 diabetes. På grunn av vanskeligheten med å skille ut faktorer relatert til HIV-infeksjon fra den direkte effekten av PI-er, er et effektivt design å studere HIV-negative individer for å definere de direkte effektene av PI-er på leveren og bukspyttkjertelen på glukosemetabolismen:

Spesifikt mål 1: Å bestemme hvilke PIer som akutt hemmer insulinsekresjon hos mennesker; randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier vil bli utført på friske, normale frivillige gitt enten en enkelt dose PI eller placebo ved bruk av den hyperglykemiske klemmen for å vurdere insulinsekresjon i forhold til insulinfølsomhet.

Spesifikt mål 2: Å bestemme hvilke PIer som akutt øker hepatisk glukoseproduksjon, glykogenolyse og glukoneogenese; målinger vil bli vurdert i fastende og hyperinsulinemiske tilstander ved bruk av stabile isotopanalyseteknikker. Det er allerede samlet prøver fra dobbeltblinde, placebokontrollerte studier av effekten av en enkelt dose PI på insulinfølsomheten under den euglykemiske hyperinsulinemiske klemmen.

Spesifikt mål 3: Å bestemme mekanismen som gjør at visse PIer øker hepatisk glukoseproduksjon; en infusjon av somatostatin under fastende tilstand og hyperinsulinemisk tilstand vil bli brukt for å undertrykke effekten av glukagon. Forsøkspersonene vil gjennomgå en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av en enkeltdose PI eller placebo på insulinfølsomhet ved bruk av den euglykemiske hyperinsulinemiske klemmen. Somatostatin, glukagon og veksthormon vil bli infundert før og under klemmestudien. Hepatisk glukoseproduksjon, glykogenolyse og glukoneogenese vil bli vurdert ved bruk av stabile isotopsporingsteknikker. Resultatene vil bli sammenlignet med PIer akutt gitt i fravær av somatostatin, som angitt i Spesifikt mål 2.

Bestemmelse av effekten av PI-terapi gjør det mulig for klinikere å identifisere pasienter som kan ha en spesiell risiko for å utvikle diabetes på visse PIer og behandle dem mer effektivt. I fremtiden kan det utvikles medikamenter for behandling av HIV som unngår disse forstyrrelsene i glukosemetabolismen.