El estudio de los inhibidores de la proteasa del VIH y sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa

Los inhibidores de la proteasa (IP) del VIH se han asociado con la diabetes tipo 2. Para diseñar futuros fármacos contra el VIH que tengan los menores efectos metabólicos adversos, es necesario identificar los trastornos del metabolismo de la glucosa con la terapia con IP. Anteriormente, se ha demostrado que los IP inducen de forma aguda la resistencia a la insulina en la periferia. Los datos preliminares muestran que los IP también alteran la secreción de insulina y aumentan la producción de glucosa hepática en humanos. Estas lesiones son factores clave que contribuyen al desarrollo de la diabetes tipo 2. Debido a la dificultad de separar los factores relacionados con la infección por VIH del efecto directo de los IP, un diseño efectivo es estudiar sujetos VIH negativos para definir los efectos directos de los IP en el hígado y el páncreas sobre el metabolismo de la glucosa:

Objetivo específico 1: determinar qué IP inhiben de forma aguda la secreción de insulina en humanos; Se realizarán ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en voluntarios normales sanos que reciban una dosis única de IP o placebo utilizando la pinza hiperglucémica para evaluar la secreción de insulina en relación con la sensibilidad a la insulina.

Objetivo específico 2: determinar qué IP aumentan de forma aguda la producción de glucosa hepática, la glucogenólisis y la gluconeogénesis; las mediciones se evaluarán en los estados de ayuno e hiperinsulinémico utilizando técnicas de análisis de isótopos estables. Ya se han recolectado muestras de ensayos doble ciego controlados con placebo de los efectos de una dosis única de IP sobre la sensibilidad a la insulina durante el pinzamiento hiperinsulinémico euglucémico.

Objetivo Específico 3: Determinar el mecanismo por el cual ciertos IP aumentan la producción de glucosa hepática; se utilizará una infusión de somatostatina durante el estado de ayuno y el estado hiperinsulinémico para suprimir los efectos del glucagón. Los sujetos se someterán a un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de una dosis única de IP o placebo sobre la sensibilidad a la insulina utilizando la pinza hiperinsulinémica euglucémica. Se infundirán somatostatina, glucagón y hormona del crecimiento antes y durante el estudio de pinzamiento. La producción de glucosa hepática, la glucogenólisis y la gluconeogénesis se evaluarán utilizando técnicas de trazadores de isótopos estables. Los resultados se compararán con los IP administrados de forma aguda en ausencia de somatostatina, como se indica en el objetivo específico 2.

La determinación de los efectos de la terapia con IP permite a los médicos identificar a los pacientes que pueden tener un riesgo particular de desarrollar diabetes con ciertos IP y tratarlos de manera más eficaz. En el futuro se podrán desarrollar fármacos para el tratamiento del VIH que eviten estos trastornos del metabolismo de la glucosa.