Studien av HIV-proteashämmare och deras effekter på glukosmetabolism

HIV-proteashämmare (PI) har associerats med typ 2-diabetes. För att designa framtida HIV-läkemedel som har de minst negativa metaboliska effekterna är det nödvändigt att identifiera störningarna i glukosmetabolismen med PI-terapi. Tidigare har PI:er visat sig akut inducera insulinresistens i periferin. Preliminära data visar att PI också försämrar insulinutsöndringen och ökar leverns glukosproduktion hos människor. Dessa lesioner är viktiga bidragsgivare till utvecklingen av typ 2-diabetes. På grund av svårigheten att separera faktorer relaterade till HIV-infektion från den direkta effekten av PI, är en effektiv design att studera HIV-negativa ämnen för att definiera de direkta effekterna av PI på levern och bukspottkörteln på glukosmetabolismen:

Specifikt mål 1: Att bestämma vilka PI:er som akut hämmar insulinutsöndring hos människor; randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier kommer att utföras på friska normala frivilliga som ges antingen en engångsdos av PI eller placebo med hjälp av den hyperglykemiska klämman för att bedöma insulinutsöndringen i relation till insulinkänslighet.

Specifikt mål 2: Att bestämma vilka PI:er som akut ökar leverns glukosproduktion, glykogenolys och glukoneogenes; Mätningar kommer att bedömas i fastande och hyperinsulinemiska tillstånd med hjälp av stabila isotopanalystekniker. Prover har redan samlats in från dubbelblinda, placebokontrollerade studier av effekterna av en enda dos PI på insulinkänsligheten under den euglykemiska hyperinsulinemiska klämman.

Specifikt mål 3: Att bestämma mekanismen genom vilken vissa PI ökar leverns glukosproduktion; en infusion av somatostatin under fastande och hyperinsulinemiskt tillstånd kommer att användas för att undertrycka effekterna av glukagon. Försökspersonerna kommer att genomgå en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad prövning av en enstaka dos av PI eller placebo på insulinkänslighet med användning av den euglykemiska hyperinsulinemiska klämman. Somatostatin, glukagon och tillväxthormon kommer att infunderas före och under klämstudien. Hepatisk glukosproduktion, glykogenolys och glukoneogenes kommer att bedömas med hjälp av stabila isotopspårningstekniker. Resultaten kommer att jämföras med PI:er som ges akut i frånvaro av somatostatin, som anges i Specifikt mål 2.

Bestämning av effekterna av PI-terapi gör det möjligt för läkare att identifiera patienter som kan ha en särskild risk att utveckla diabetes på vissa PI:er och behandla dem mer effektivt. I framtiden kan läkemedel för behandling av HIV utvecklas som undviker dessa störningar i glukosmetabolismen.