Levetiracetam til kramper, spasticitet og neurobeskyttelse ved motorisk neuronsygdom

Kramper i MND'er menes at opstå som et resultat af højfrekvent burstfyring af alfamotoriske neuroner. Levetiracetam hæmmer burst-firing i epileptisk rotte-hippocampus. Levetiracetam er aldrig blevet testet mod kramper hos mennesker; det har dog hjulpet en anden tilstand, der menes at være et resultat af eksplosion af en motorisk nerve: hemi-faciale spasme.

De mekanismer, der ligger til grund for spasticitet i MND'er, involverer sandsynligvis ubalance mellem excitatoriske og hæmmende påvirkninger på alfa-motorneuronerne. Levetiracetam kan modulere disse påvirkninger på en række måder, herunder at reducere virkningerne af zink og beta-carboliner i GABA- og glycinreceptorer. Levetiracetam reducerer fasisk (men ikke tonisk) spasticitet hos patienter med multipel sklerose.

Levetiracetam kan have neurobeskyttende egenskaber. I en model af cerebral iskæmi induceret ved okklusion af rottens indre halspulsåre reducerede forbehandling med levetiracetam infarktstørrelsen på en dosisafhængig måde. Hos rotter injiceret med kaininsyre for at inducere calciumoverbelastning, oxidativ stress og neurotoksicitet, opvejede forbehandling med levetiracetam kaininsyres virkninger. Mekanismerne for disse virkninger kan relatere til levetiracetams evne til at påvirke calciumstrømme eller dets evne til at øge frigivelsen af ​​vækstfaktorer fra astrocytter, mekanismer der ville være relevante ved MND. Levetiracetams evne til at hæmme histon-deacetylase kan også hjælpe med at bremse MND-progression.

MÅL: 1. Vurder sikkerheden og tolerabiliteten af ​​levetiracetam over 9 måneder hos patienter med MND. 2. Bestem, om behandling med levetiracetam er forbundet med en reduktion i kramper, spasticitet eller progression af motorneuronsygdom.

METODER: Åbent, fase 2 forsøg med 20 voksne patienter med MND (ALS, PLS eller PMA) på Duke University ALS Clinic. Berettigede patienter har kramper med en gennemsnitlig sværhedsgrad på 50/100 point, er i stand til at give informeret samtykke, har normale nyrefunktioner og er på en stabil riluzoldosis. Udelukkelser omfatter graviditet, ustabil psykisk sygdom, demens, stofmisbrug eller manglende overholdelse. De første 3 måneder af undersøgelsen er en baseline-periode. I løbet af de resterende 9 måneder tager patienter levetiracetam i stigende doser op til 3000 mg dagligt. Resultatmål inkluderer uønskede hændelser, tolerabilitet, krampe-smerte-alvorlighedsscore, krampefrekvensscore, modificeret Ashworth Spasticitetsscore, Penn Spasmscore, FVC, ALSFRS-R og MMT.