Levetiracetam para Cãibras, Espasticidade e Neuroproteção na Doença do Neurônio Motor

Acredita-se que as cãibras nos MNDs ocorram como resultado do disparo de rajadas de alta frequência dos neurônios motores alfa. O levetiracetam inibe o disparo em rajada no hipocampo de ratos epilépticos. Levetiracetam nunca foi testado contra cãibras em humanos; no entanto, ajudou em outra condição que se acredita resultar do disparo de um nervo motor: o espasmo hemifacial.

Os mecanismos subjacentes à espasticidade em MNDs provavelmente envolvem desequilíbrio entre influências excitatórias e inibitórias nos neurônios motores alfa. O levetiracetam pode modular essas influências de várias maneiras, incluindo a redução dos efeitos do zinco e das betacarbolinas nos receptores GABA e glicina. Levetiracetam reduz a espasticidade fásica (mas não tônica) em pacientes com esclerose múltipla.

Levetiracetam pode ter propriedades neuroprotetoras. Em um modelo de isquemia cerebral induzida por oclusão da artéria carótida interna de rato, o pré-tratamento com levetiracetam reduziu o tamanho do infarto de maneira dependente da dose. Em ratos injetados com ácido caínico para induzir sobrecarga de cálcio, estresse oxidativo e neurotoxicidade, o pré-tratamento com levetiracetam compensou os efeitos do ácido caínico. Os mecanismos para esses efeitos podem estar relacionados à capacidade do levetiracetam de influenciar as correntes de cálcio, ou sua capacidade de aumentar a liberação de fatores de crescimento dos astrócitos, mecanismos que seriam relevantes em DNMs. A capacidade do levetiracetam de inibir a histona desacetilase também pode ajudar a retardar a progressão de MNDs.

OBJETIVOS: 1. Avaliar a segurança e tolerabilidade do levetiracetam durante 9 meses em pacientes com DNMs. 2. Determinar se o tratamento com levetiracetam está associado a uma redução das cãibras, espasticidade ou progressão da doença do neurônio motor.

MÉTODOS: Estudo aberto de Fase 2 com 20 pacientes adultos com MNDs (ALS, PLS ou PMA) na Duke University ALS Clinic. Os pacientes elegíveis têm cólicas com gravidade média de 50/100 pontos, são capazes de fornecer consentimento informado, têm funções renais normais e estão em uma dose estável de riluzol. As exclusões incluem gravidez, doença mental instável, demência, abuso de drogas ou não conformidade. Os primeiros 3 meses do estudo são um período de linha de base. Nos 9 meses restantes, os pacientes tomam levetiracetam em doses crescentes de até 3.000 mg por dia. As medidas de desfecho incluem eventos adversos, tolerabilidade, pontuação de gravidade da dor em cãibras, pontuação de frequência de cãibras, pontuação de espasticidade de Ashworth modificada, pontuação de espasmo de Penn, FVC, ALSFRS-R e MMT.