Levetiracetam para los calambres, la espasticidad y la neuroprotección en la enfermedad de la motoneurona

Se cree que los calambres en las MND se producen como resultado de la activación de ráfagas de alta frecuencia de las neuronas motoras alfa. El levetiracetam inhibe el disparo en ráfaga en el hipocampo de ratas epilépticas. El levetiracetam nunca se ha probado contra los calambres en humanos; sin embargo, ha ayudado a otra condición que se cree que es el resultado de un disparo explosivo de un nervio motor: el espasmo hemifacial.

Los mecanismos que subyacen a la espasticidad en las MND probablemente impliquen un desequilibrio entre las influencias excitatorias e inhibidoras en las neuronas motoras alfa. El levetiracetam puede modular estas influencias de varias maneras, incluida la reducción de los efectos del zinc y las betacarbolinas en los receptores GABA y glicina. El levetiracetam reduce la espasticidad fásica (pero no tónica) en pacientes con esclerosis múltiple.

El levetiracetam puede tener propiedades neuroprotectoras. En un modelo de isquemia cerebral inducida por la oclusión de la arteria carótida interna de rata, el pretratamiento con levetiracetam redujo el tamaño del infarto de forma dependiente de la dosis. En ratas inyectadas con ácido kaínico para inducir sobrecarga de calcio, estrés oxidativo y neurotoxicidad, el tratamiento previo con levetiracetam compensó los efectos del ácido kaínico. Los mecanismos de estos efectos pueden estar relacionados con la capacidad del levetiracetam para influir en las corrientes de calcio o su capacidad para aumentar la liberación de factores de crecimiento de los astrocitos, mecanismos que serían relevantes en las MND. La capacidad del levetiracetam para inhibir la histona desacetilasa también puede ayudar a retrasar la progresión de las MND.

OBJETIVOS: 1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de levetiracetam durante 9 meses en pacientes con MND. 2. Determinar si el tratamiento con levetiracetam se asocia con una reducción de los calambres, la espasticidad o la progresión de la enfermedad de la motoneurona.

MÉTODOS: Ensayo abierto de Fase 2 de 20 pacientes adultos con MND (ALS, PLS o PMA) en la Clínica ALS de la Universidad de Duke. Los pacientes elegibles tienen calambres con una gravedad promedio de 50/100 puntos, pueden dar su consentimiento informado, tienen funciones renales normales y reciben una dosis estable de riluzol. Las exclusiones incluyen embarazo, enfermedad mental inestable, demencia, abuso de drogas o incumplimiento. Los primeros 3 meses del estudio son un período de referencia. Durante los 9 meses restantes, los pacientes toman levetiracetam en dosis crecientes hasta 3000 mg por día. Las medidas de resultado incluyen eventos adversos, tolerabilidad, puntaje de gravedad del dolor de calambres, puntaje de frecuencia de calambres, puntaje de espasticidad de Ashworth modificado, puntaje de espasmo de Penn, FVC, ALSFRS-R y MMT.