Genetisk undersøgelse af leverenzymer hos patienter med bivirkninger fra antidepressiva

Studiedesign Dette er et naturalistisk studie af 60 patienter, som vil omfatte 30 patienter, som havde signifikante bivirkninger fra behandling med antidepressiva metaboliseret af CYP2D6 og 2C19 (BEHANDLINGSINTOLERANT gruppe) og 30 patienter, som reagerede på behandling med samme gruppe antidepressiva uden betydelige bivirkninger (KONTROLgruppe). Studiet forventes at vare i et år.

Når rekruttering, forsøgspersonens samtykke og kompetence til at deltage er opnået, vil diagnosen blive vurderet gennem klinisk samtale, hjulpet af lægejournaler, når den er tilgængelig. En komplet medicinanamnese vil blive taget inklusive alle kendte lægemidler, deres doser og varighed af brug for at bestemme eksponering for antidepressiva metaboliseret af CYP450 2D6 og 2C19 og fravær af samtidige CYP 2D6 og 2C19 hæmmere. En liste over de antidepressiva, der metaboliseres af CYP450 2D6 og 2C19 og deres inhibitorer, er vedlagt. Hvis eksponeringen bekræftes, vil hver enkelt forsøgsperson blive interviewet ved hjælp af den engelske version af UKU (Udvalg for Kliniske Undersøgelser) Rating Scale14 for retrospektivt at vurdere deres bivirkninger fra medicin metaboliseret af CYP 2D6 og 2C19 enzymer. Vi vil bruge modulerne 1, 3 og 4 i UKU, til "psykiske", "autonome" og henholdsvis "andre" bivirkninger. Kun patienter, der havde markante bivirkninger fra én medicin eller enten moderate eller markante bivirkninger fra to medicin metaboliseret af CYP 2D6 og 2C19 enzymer, ifølge UKU, vil blive inkluderet i gruppen BEHANDLINGSINTOLERANT. Forsøgspersoner, der ikke har nogen eller milde bivirkninger, vil blive inkluderet i KONTROL-gruppen. Emneinterviewet forventes at vare cirka halvfems minutter og vil blive udført af en underforsker (Adriana Foster, MD).

Deltagerne i undersøgelsen vil blive bedt om at skylle munden med vand for at fjerne madpartikler og spytte spyt i en opsamlingskop, indtil væskeniveauet når stregen angivet på beholderen (~2ml). Vi vil bruge Oragene™ DNA-selvindsamlingskit (DNA Genotek, Inc, Ottawa, Ontario, Canada).

Spyttet vil blive transporteret til GEM Labs, der ligger på MCG campus, af forskningspersonale. Det genomiske DNA vil blive ekstraheret med reagenset og metoden leveret af producenten, Oragene. Dette vil blive brugt som skabelon til at amplificere de relevante regioner af CYP450 2D6 og 2C19. PCR-produkterne spaltes tilfældigt i 50 til 100 bp ved fordøjelse med DNase I. Disse fragmenter vil blive yderligere mærket med phycoerythrin (PE), et fluorescerende farvestof. De PE-mærkede fragmenter vil blive hybridiseret til P450 Roche AmpliChip, vasket og scannet af Affymetrix automatiserede GeneChip fluidics Station 450Dx og Affymetrix GeneChip scanner 3000Dx med GeneChip Operating Software Dx 1.1.3. Dataene vil blive analyseret af AmpliChip CYP450_US Data Analysis for at bestemme genotypen for 2D6 (det vurderer totalt 27 mutationssteder, deletion og duplikering) og 2C19 (2 mutationssteder). Genotypingsresultater vil blive analyseret med den samme software for at forudsige fænotypen (ultrahurtig, omfattende, mellemliggende og dårlig metabolisator).

Samlet set kræver undersøgelsen kun ét besøg fra deltageren; efter at interview og spytprøve er afsluttet, vil deltagerens rolle i forskningen blive opfyldt. Denne undersøgelse vil blive udført i sin helhed på Medical College of Georgias faciliteter. Vi håber at demonstrere, at frekvensen af ​​2D6 og 2C19 alleler, der er forbundet med dårlig metaboliseringsstatus i den behandlingsintolerante befolkning, langt vil overstige hastigheden fundet i patientpopulationen, der tager antidepressiva uden bivirkninger.