Genetisk studie av leverenzymer hos pasienter med bivirkninger fra antidepressiva

Studiedesign Dette er en naturalistisk studie av seksti pasienter, som vil inkludere 30 pasienter som hadde signifikante bivirkninger fra behandling med antidepressiva metabolisert av CYP2D6 og 2C19 (BEHANDLINGSINTOLERANT gruppe) og 30 pasienter som responderte på behandling med samme gruppe antidepressiva uten betydelige bivirkninger (KONTROLLgruppe). Studiet forventes å vare i ett år.

Når rekruttering, forsøkspersonens samtykke og kompetanse til å delta er oppnådd, vil diagnosen bli vurdert gjennom klinisk intervju, hjulpet av journaler, når tilgjengelig. En fullstendig medisinhistorie vil bli tatt, inkludert alle kjente medisiner, deres doser og varighet av bruk, for å bestemme eksponering for antidepressiva metabolisert av CYP450 2D6 og 2C19 og fravær av samtidige CYP 2D6 og 2C19-hemmere. En liste over antidepressiva metabolisert av CYP450 2D6 og 2C19 og deres hemmere er vedlagt. Hvis eksponering bekreftes, vil hver enkelt person bli intervjuet ved å bruke den engelske versjonen av UKU (Udvalg for Kliniske Undersøgelser) Rating Scale14 for å retrospektivt vurdere deres bivirkninger fra medisiner metabolisert av CYP 2D6 og 2C19 enzymer. Vi vil bruke modul 1, 3 og 4 i UKU, for "psykiske", "autonome" og henholdsvis "andre" bivirkninger. Kun pasienter som hadde markerte bivirkninger fra ett medikament eller enten moderate eller markerte bivirkninger fra to medikamenter metabolisert av CYP 2D6 og 2C19 enzymer, i henhold til UKU, vil bli inkludert i gruppen BEHANDLINGSINTOLERANT. Personer som ikke har noen eller milde bivirkninger, vil bli inkludert i KONTROLL-gruppen. Intervjuet forventes å vare i omtrent nitti minutter og vil bli utført av en underforsker (Adriana Foster, MD).

Studiedeltakerne vil bli bedt om å skylle munnen med vann for å fjerne matpartikler og spytte spytt i en oppsamlingsbeger til væskenivået når linjen som er angitt på beholderen (~2ml). Vi vil bruke Oragene™ DNA selvinnsamlingssett (DNA Genotek, Inc, Ottawa, Ontario, Canada).

Spyttet vil bli fraktet til GEM Labs, som ligger på MCG campus, av forskningspersonell. Det genomiske DNA vil bli ekstrahert med reagenset og metoden levert av produsenten, Oragene. Dette vil bli brukt som mal for å forsterke de relevante regionene i CYP450 2D6 og 2C19. PCR-produktene vil bli tilfeldig spaltet i 50 til 100 bp ved fordøyelse med DNase I. Disse fragmentene vil bli ytterligere merket med phycoerythrin (PE), et fluorescerende fargestoff. De PE-merkede fragmentene vil bli hybridisert til P450 Roche AmpliChip, vasket og skannet av Affymetrix automatiserte GeneChip fluidics Station 450Dx og Affymetrix GeneChip skanneren 3000Dx med GeneChip Operating Software Dx 1.1.3. Dataene vil bli analysert av AmpliChip CYP450_US Data Analysis for å bestemme genotypen for 2D6 (den vurderer totalt 27 mutasjonssteder, sletting og duplisering) og 2C19 (2 mutasjonssteder). Genotypingsresultater vil bli analysert av den samme programvaren for å forutsi fenotypen (ultra rask, omfattende, middels og dårlig metabolisator).

Samlet sett krever studien kun ett besøk fra deltakeren; etter at intervju og spyttprøve er gjennomført, vil deltakerens rolle i forskningen bli oppfylt. Denne studien vil bli utført i sin helhet ved Medical College of Georgia fasiliteter. Vi håper å demonstrere at frekvensen av 2D6- og 2C19-alleler som er assosiert med dårlig metabolisatorstatus i den behandlingsintolerante populasjonen vil langt overstige frekvensen som finnes i pasientpopulasjonen som tar antidepressiva uten bivirkninger.