Étude génétique des enzymes hépatiques chez les patients présentant des effets secondaires des antidépresseurs

Conception de l'étude Il s'agit d'une étude naturaliste de soixante patients, qui comprendra 30 patients qui ont eu des effets indésirables secondaires significatifs du traitement avec des antidépresseurs métabolisés par le CYP2D6 et 2C19 (groupe TRAITEMENT-INTOLÉRANT) et 30 patients qui ont répondu au traitement avec le même groupe d'antidépresseurs sans effets indésirables significatifs (groupe CONTRÔLE). L'étude devrait durer un an.

Une fois le recrutement, le consentement du sujet et la capacité à participer obtenus, le diagnostic sera évalué par le biais d'un entretien clinique, aidé par les dossiers médicaux, le cas échéant. Un historique complet des médicaments sera pris, y compris tous les médicaments connus, leurs doses et la durée d'utilisation, afin de déterminer l'exposition aux antidépresseurs métabolisés par les CYP450 2D6 et 2C19 et l'absence d'inhibiteurs concomitants des CYP 2D6 et 2C19. Une liste des antidépresseurs métabolisés par les CYP450 2D6 et 2C19 et leurs inhibiteurs est jointe. Si l'exposition est confirmée, chaque sujet sera interrogé à l'aide de la version anglaise de l'échelle d'évaluation UKU (Udvalg for Kliniske Undersogelser)14 pour évaluer rétrospectivement les effets secondaires des médicaments métabolisés par les enzymes CYP 2D6 et 2C19. Nous utiliserons les modules 1, 3 et 4 de l'UKU, pour les effets secondaires « psychiques », « autonomes » et respectivement « autres ». Seuls les patients qui ont eu des effets secondaires marqués d'un médicament ou des effets secondaires modérés ou marqués de deux médicaments métabolisés par les enzymes CYP 2D6 et 2C19, selon UKU, seront inclus dans le groupe TRAITEMENT-INTOLÉRANT. Les sujets qui n'ont aucun effet indésirable ou qui n'ont que peu d'effets indésirables seront inclus dans le groupe CONTRÔLE. L'entretien avec le sujet devrait durer environ quatre-vingt-dix minutes et sera mené par un sous-enquêteur (Adriana Foster, MD).

Les participants à l'étude seront invités à se rincer la bouche avec de l'eau pour éliminer les particules de nourriture et à cracher la salive dans une tasse de collecte jusqu'à ce que le niveau de liquide atteigne la ligne indiquée sur le récipient (~ 2 ml). Nous utiliserons le kit d'auto-prélèvement d'ADN Oragene™ (DNA Genotek, Inc, Ottawa, Ontario, Canada).

La salive sera transportée aux laboratoires GEM, situés sur le campus MCG, par le personnel de recherche. L'ADN génomique sera extrait avec le réactif et la méthode fournis par le fabricant, Oragene. Celui-ci sera utilisé comme modèle pour amplifier les régions pertinentes du CYP450 2D6 et 2C19. Les produits de PCR seront clivés au hasard en 50 à 100 pb par digestion avec la DNase I. Ces fragments seront ensuite marqués avec de la phycoérythrine (PE), un colorant fluorescent. Les fragments marqués au PE seront hybridés avec le P450 Roche AmpliChip, lavés et scannés par la station de fluidique automatisée GeneChip Affymetrix 450Dx et le scanner Affymetrix GeneChip 3000Dx avec le logiciel d'exploitation GeneChip Dx 1.1.3. Les données seront analysées par AmpliChip CYP450_US Data Analysis pour déterminer le génotype de 2D6 (il évalue totalement 27 sites de mutation, suppression et duplication) et 2C19 (2 sites de mutation). Les résultats de génotypage seront analysés par le même logiciel pour prédire le phénotype (métaboliseur ultra rapide, extensif, intermédiaire et lent).

Dans l'ensemble, l'étude ne nécessite qu'une seule visite du participant ; une fois l'entretien et l'échantillon de salive terminés, le rôle du participant dans la recherche sera rempli. Cette étude sera réalisée dans son intégralité dans les installations du Medical College of Georgia. Nous espérons démontrer que le taux d'allèles 2D6 et 2C19 associés à un statut de métaboliseur lent dans la population intolérante au traitement dépassera de loin le taux observé dans la population de patients prenant des antidépresseurs sans effets indésirables.